不堪化疗之苦？mCRC患者迎来新选择：国产双药联合方案实现高效“去化疗”突破

前言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。约15-30%的患者初诊时已出现转移，而另外20-50%的最初局限性CRC患者最终会发展为转移性CRC（mCRC）。尽管基于氟尿嘧啶的化疗和抗EGFR/VEGF生物制剂是mCRC的一线治疗方案，但患者预后较差。此外，部分患者因高龄、合并症或个人偏好不适合接受标准化疗联合靶向治疗，迫切需要探索新型高效、低毒的治疗策略。近期，Signal Transduction and Targeted Therapy刊发了一项研究，旨在探讨一线信迪利单抗联合安罗替尼治疗mCRC的疗效与安全性。

研究背景

免疫检查点抑制剂已成为mCRC有前景的治疗方法，然而，大多数错配修复正常/微卫星稳定性高（pMMR/MSS）的mCRC患者对免疫检查点抑制剂表现出内在耐药性。为克服这一问题，研究者提出了将免疫检查点抑制剂与抗血管生成剂联合使用的策略，以提高肿瘤免疫原性。安罗替尼作为一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制VEGFR、FGFR等多个通路，展现出广泛且强大的抗肿瘤活性。信迪利单抗则是一种全人源IgG4单克隆抗体，能够阻断PD-1与其配体的相互作用，在多种癌症中表现出良好的疗效。基于以上发现，本研究旨在评估信迪利单抗联合安罗替尼在一线治疗中的疗效与安全性。

研究方法

APICAL-CRC研究是一项单中心、开放标签、单臂II期临床试验，纳入初治不可切除mCRC（AJCC-TNM IV期）患者，年龄18-75岁、ECOG评分为0-2、符合RECIST 1.1可测量病灶、器官功能良好。

入组患者接受信迪利单抗（iv，200mg，D1，Q3W）联合每日口服安罗替尼（po，12mg，D1-14，QD）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。安罗替尼剂量可逐步减量（10mg→8mg）以管理不良事件（按CTCAE v5.0评估），信迪利单抗则允许暂停但不可调整。

研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。探索性分析整合了基线分子特征（PD-L1、NGS突变谱、外泌体miRNA、肿瘤微环境）以寻找疗效生物标志物。

研究结果

►患者基线特征

2020年6月至2023年9月期间，共有43例患者接受了资格筛选；最终有30例患者入组并接受了研究方案治疗，构成意向治疗（ITT）人群和安全性人群（图1）。

图1 APICAL-CRC 试验设计

13例（43.3%）患者存在超过2个转移灶。所有患者均为MSS/pMMR型，15例患者携带KRAS突变，1例患者携带BRAF V600E突变（表1）。

表1 患者基线特征

►疗效分析结果

疗效和安全性分析的数据截止日期为2024年12月31日，中位随访时间为37.2个月。在29例符合疗效分析条件的患者中，ORR为48.3%（95% CI 29.4–67.5），ITT队列ORR为46.7%（95% CI 28.3–65.7）（图2a）。

中位至缓解时间（TTR）为2.8个月，中位至最佳缓解时间（TTBR）为4.6个月。在14例获得客观缓解的患者中，中位缓解持续时间（DOR）为8.1个月（范围：2.2–15.6）（图2b）。

图2 信迪利单抗联合安罗替尼作为mCRC患者一线治疗方案的临床疗效终点

中位PFS（mPFS）为8.6个月。6个月和12个月PFS率分别为54.6%和29.1%（图3a）。中位OS（mOS）为22.9个月，12个月和24个月OS率分别为75.9%和48.1%（图3b）。

图3 PFS和OS分析

亚组分析显示，ECOG评分为0-1的患者相比ECOG评分为2的患者，ORR更高（66.7% vs. 21.4%），mPFS（11.0个月 vs. 5.9个月）和mOS（36.3个月 vs. 18.1个月）更长。

同样，无肝转移患者的ORR为70.0%，mPFS和OS为14.9个月，显著优于有肝转移的患者（ORR为36.8%，mPFS为5.9个月）。无肝转移患者的mOS尚未达到；而有肝转移患者的mOS为18.1个月（95% CI 10.4–28.1）。

►安全性分析结果

任何级别治疗相关不良事件 (TRAE) 发生率为 76.7% (23/30)。3级TRAE发生率较低，为13.3% (4/30)，未发生4级或5级TRAE及治疗相关死亡。常见不良事件包括腹泻、甲状腺功能减退、高血压和手足综合征（表2）。大多数不良事件通过支持治疗或调整安罗替尼剂量（允许两次减量）得以控制，显示出可管理的安全性特征。

表2 治疗相关不良事件

►探索性分析结果

基因突变：

• 携带ARID1A突变的患者比野生型（WT）患者的ORR相对更高（100% vs. 40%, P = 0.09），而携带KRAS突变的患者比野生型患者的ORR相对更低（31% vs. 69%, P = 0.07）（图4a）。

• 携带KRAS、PIK3R1或FLT4突变的患者相比其野生型对应患者，PFS和OS显著缩短（P<0.05, 图4b）。

图4 基因突变与临床获益之间的关联

肿瘤微环境（TME）：

• 缓解者的PD-1+CD8+ T细胞、PD-L1+CD68+巨噬细胞、CD20+ B细胞和CD56dim NK细胞显著富集（图5a）。

• 与无缓解者相比，在缓解者的肿瘤细胞30μm范围内观察到更多免疫细胞（PD-1+细胞和CD68+CD163-巨噬细胞）（图5b），而三级淋巴结构（TLS）未发现显著差异。

图5 肿瘤免疫微环境分析

多变量Cox回归分析表明，存在肝转移是PFS和OS不良的独立预后因素，而FLT突变与OS不良独立相关。

研究结论

本研究首次证实，信迪利单抗联合安罗替尼这一无化疗方案，作为初治mCRC患者的一线治疗，展现出有前景的抗肿瘤活性和良好的安全性。该方案即使在体能状态较差和肝转移比例高等不利因素下也显示出疗效，且安全性特征显著优于含化疗的标准治疗方案。这一结果为不耐受化疗或寻求低毒治疗选择的mCRC患者提供了一个潜在的有效一线替代方案。其最终价值需通过更大规模的随机对照试验进一步验证。

参考文献：

Wang Z, Qin BD, Ye CY, et al. Anlotinib plus sintilimab as first-line treatment for patients with advanced colorectal cancer (APICAL-CRC): an open-label, single-arm, phase II trial. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):301. Published 2025 Sep 16. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12436658/

撰写：elon

审核：Aurora

排版：Aurora

执行：Squid

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