Nature子刊：邓攀团队提出AI框架——CellNavi，为细胞研究装上“导航仪”

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

上世纪四十年代，英国学者ConradWaddington提出了著名的“发育景观”概念：细胞的命运就像是一个小球在山谷间滚动，随着发育的推进，小球会经过不同的分叉，最终落入各自的谷底，成为神经元、肌肉细胞或免疫细胞等。这一生动的比喻奠定了我们理解细胞命运的基本框架。

今天，我们已经知道，细胞的命运并非单向不可逆转。干细胞研究和重编程实验表明，代表细胞的小球并不是只能顺着山谷“滚”下去，它完全可能被“推回”到高处，甚至转入另一条全新的轨迹。逆分化和转分化的发现，揭示了细胞命运的可塑性。这让一个新的问题浮现——如果细胞的路径可以被改变，我们能否真正描绘并操控这张命运地图？

这正是细胞生物学领域长期以来追寻的“圣杯问题”。如果能够解决这一难题，我们将不仅能更深刻地理解发育与疾病的规律，更可能对医学和生命科学带来深远的影响。我们或许能够在再生医学中实现受损组织的精准修复；在肿瘤研究中找到阻止恶性转化的关键节点，从而更高效地开发个性化疗法；在药物研发中预测细胞对干预措施的反应路径，优化候选药物筛选过程，甚至揭示隐藏的副作用机制。

但遗憾的是，传统方法往往只能依赖大规模实验来寻找候选基因，靠假设驱动、逐一验证的方式推断哪些因子可能影响细胞命运。这就像在没有地图的情况下凭直觉寻找关键路口，不仅效率低下，还容易错过真正重要的因子。细胞生物学迫切需要一种系统化的工具，能够帮助研究者在不同情境中精准定位细胞的状态，同时预测出哪些调控手段可以将它们引导至目标状态。

2025 年 10 月 3 日，北京中关村学院邓攀团队（ 王天泽、潘研、鞠富松、郑书新、刘畅为共同第一作者 ）在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：的研究论文。

该研究提出人工智能框架——CellNavi。这一工作面向细胞生物学领域长期追寻的终极问题——如何描绘并改变细胞的命运路径。CellNavi 借助深度学习捕捉细胞状态的低维流形，并为细胞研究装上“导航仪”，帮助科学家识别驱动细胞状态转变的关键因子，并揭示药物作用的深层机制。这一进展不仅拓展了我们对生命系统的理解，也为再生医学、疾病研究与精准医疗开辟了新方向。

CellNavi正是针对这一问题设计的模型。它借助人工智能框架，结合近年来积累的大规模单细胞转录组测序和 CRISPR 扰动实验数据，建立了一套既能绘制细胞地图，又能提供导航的系统。

a) CellNavi概念图：给定起始和目标细胞状态（转录组形式），CellNavi在细胞流形上预测驱动该转变的基因。b) CellNavi 工作流程：细胞流形模型（CMM）将细胞映射到流形坐标空间，驱动基因预测器（DGP）根据细胞坐标对候选基因进行排序。

单细胞转录组技术能够在分子层面记录细胞内上万个基因的活跃程度，就像旅行途中拍下的一张张照片，还顺带标注了基因层面的“经纬度”。研究团队利用上千万条这样的数据，结合先验基因网络和图注意力机制，并通过自监督的下采样–重建训练任务，构建出一个细胞流形学习模型，重建了细胞状态的地形图。不同状态的细胞在这张地图上各就其位，彼此间的距离能够反映它们在生物学特征上的相似性。

然而，单细胞数据仅提供静态的切片，缺乏连续性和因果信息。它能帮助我们描述细胞当下的模样，却难以预测它接下来会发生怎样的变化。为了把静态切片拼接成动态旅程，CellNavi 进一步训练了一个驱动基因预测器。研究团队利用大规模 CRISPR 扰动数据，让模型学习哪些基因的改变足以推动细胞状态的转折。对于给定的细胞状态起点和终点，CellNavi 会直接生成可能影响状态转变的候选基因列表，并按照驱动概率进行排序。换句话说，CellNavi不仅绘制了地图，还标记了哪些“路口”是决定方向的关键。

实验结果显示， CellNavi 在多个基准任务中表现优异。例如，在T细胞的 CRISPR 激活筛选中，它的准确率显著超过传统算法；在双基因扰动等复杂情境中，CellNavi 依然能够稳定地识别关键因子。更令人欣喜的是，CellNavi 的判断不依赖于基因表达量的显著变化。例如，在神经退行性疾病模型中，CellNavi 精准识别出EIF2S1这一与内质网应激反应相关的关键基因，尽管其表达量并未显著上调。这表明， CellNavi 捕捉到的并非转录组表面的相关性，而是更深层的因果关系。这一能力在药物靶点发现中尤为重要，因为许多关键因子并不会在转录水平上表现出明显变化。

CellNavi 预测参与神经退行性病理发生的关键基因。图中展示了排名前 20 个预测基因的表达变化。横轴为基因在所有细胞对中的平均排名，纵轴为目标细胞与起始细胞之间的表达倍数变化。标注出基因名的基因为已知神经退行性关键基因。

此外，CellNavi 在揭示药物作用机制方面也表现出了出色的潜力。即使没有接受任何药物数据的训练，CellNavi 依然能够根据在基因扰动数据上的学习经验来推断不同药物对细胞状态的影响。在研究组蛋白去乙酰化酶（HDAC）药物时，CellNavi发现，17种HDAC抑制剂展现出了不同药物的作用方式；尽管这些药物的直接靶点都是组蛋白去乙酰化酶，但它们对于靶点下游通路的选择性并不相同：有些药物更偏向于影响 RNA 加工流程，而另一些则主要影响线粒体功能。这种超越靶点分子层面的药物机制解析对药物特异性和副作用研究具有重要意义。

CellNavi 的价值不仅仅在于性能提升，更在于它代表了一种新的研究范式。它借助深度学习从海量、复杂、噪声丰富的数据中自动提炼规律，将零散的信息整合成系统性的知识，将抽象的发育景观转化为可操作的导航图。科学家们不再需要依赖零散的实验数据去推测，而是能够在统一、可扩展、具备跨条件泛化能力的框架下，预测和解释细胞状态的变化。从发育生物学到免疫调控，从疾病机制解析到药物靶点发现，CellNavi 都可能发挥重要作用。

CellNavi的监督训练数据（f）与应用和测试场景（g）

尽管如此，CellNavi 并不是终点。它的预测结果依然需要实验来验证，就像导航软件推荐的路线需要实际走一遍才能确认。细胞系统的复杂性远超当前模型的覆盖范围，基因、环境以及组织背景等多重因素交织在其中，都需要进一步纳入考量。未来，相关研究的发展方向可能包括整合基因组学、空间组学和表观遗传学数据，进一步提高模型的准确性、繁华性和可解释性，并与实验形成更加紧密的循环验证体系。

白静云绘制

科学的发展史往往就是工具不断进化的历史。显微镜让我们第一次看见了细胞，测序技术让我们第一次读到了基因的“文字”，而如今，人工智能正在帮助我们窥见生命运作的逻辑。CellNavi 就像是一部新型的细胞导航仪，它让我们不仅能够回答“细胞是什么”，还开始能够预测“细胞将去往何处”，甚至提出一个更大胆的问题：我们能否为细胞设定新的目的地？

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01755-1