STM丨季勇教授团队揭示糖尿病血管内皮功能障碍新机制并提出干预新策略

糖尿病是严重危害人类健康的公共卫生问题。中国是糖尿病患者数量最多的国家，成人糖尿病患者总数约为 1.48 亿。糖尿病引起的各类血管并发症是导致患者致死、致残的主要原因。 临床研究显示， 单一的降糖治疗并不能完全消除糖尿病患者血管并发症的发生风险【1】，因此 亟需深入 理解糖尿病血管并发症的发病机理并寻找潜在干预手段。内皮细胞 是响应血液内环境变化 的 “ 第一效应细胞 ” ， 糖尿病内皮 功能障碍 是 糖尿病血管并发症的始发因素和病理生理学基础 ， 其 主要表现为 血管内皮细胞间连接破坏，血管通透性增加 ，血管舒张功能障碍， 血管新生能力受损 等【2】， 目前临床上 对于糖尿病血管内皮细胞功能障碍 缺乏有效的干预 策略 。亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR） 作为一种 介导亚硝基谷胱甘肽（GSNO） 代谢的关键酶，在调控细胞内一氧化氮和蛋白质巯基亚 硝基化修饰 的稳态平衡中发挥 关键 作用【3】。但是， GSNOR 在糖尿病血管内皮功能障碍中的具体作用尚未明确。

2025年10月1日，哈尔滨医科大学和南京医科大学的季勇教授、谢利平教授、韩艺教授团队，在 Science Translational Medicine 杂志 发表 论文

S-

nitrosoglutathione

reductase as a therapeutic target for diabetic vascular complications in rodent models

该研究基于 临床样本， 通过 蛋白质组学 和基因组学联合筛选 发现 GSNOR 是参与 糖尿病血管内皮功能障碍 的核心基因 。 进一步结合动物模型和细胞水平 实验 ， 证实 糖尿病 导致 血管内皮细胞中 GSNOR 的 表达 水平 显著升高。该研究 利用 内皮细胞特异性敲除 GSNOR 的 小鼠 ，功能实验 显示，内皮细胞特异性敲除 GSNOR 可促进糖尿病小鼠缺血侧肢的血流恢复和血管新生，并有效改善血管通透性。 值得注意的是 ， 研究团队 进一步构建了 GSNOR 活性位点突变小鼠， 并且发现 活性位点突变 后 并不能改善 糖尿病小鼠血管内皮功能障碍， 说明 GSNOR 介 导的糖尿病血管内皮功能障碍不依赖 其酶活 功能。 研究 团队随后 通过 蛋白质组学 筛选 联合 分子生物学 实验证实 ： 转录因子 ERG 是 GSNOR 的下游作用靶点， GSNOR 能够通过 核输出蛋白 CRM1 依赖的 方式 ， 介 导 ERG 的出核转运，进而抑制 ERG 下游 与 血管 功能 相关基因的表达， 参与糖尿病 血管内皮功能障碍。

基于 此 ， 该研究又进一步 验证了 GSNOR 与 ERG 的结合序列， 并且发现靶向 GSNOR 的小分子化合物 N6022 的结合区域与 GSNOR 结合 ERG 的序列重叠【4】；随后，针对 N6022 只能通过静脉注射给药的局限性， 研究团队 对其结构进行优化，设计 并合成了 全新的 小分子化合物 ，命名为 NYY-001 。 小鼠药代动力学数据 显示 NYY-001 口服吸收效果良好； 蛋白质 晶体 结构解析以及体外结合实验证实， NYY-001 直接 靶向 GSNOR ，阻断 GSNOR 与 ERG 的结合。 动物实验 显示， 口服 NYY-001 能 有效促进糖尿病小鼠下肢缺血后的血流恢复，促进缺血侧肢的血管新生， 并 改善血管通透性。该研究不仅为理解糖尿病血管并发症的分子机制提供了新视角，也为临床治疗提供了具有转化潜力的新候选药物。

哈尔滨医科大学寒地心血管病全国重点实验室和南京医科大学心脑血管 重大 疾病 新靶标 与转化 研究 重点实验室的季勇教授、南京医科大学谢利平教授、哈尔滨医科大学附属第二医院韩艺教授为该论文的共同通讯作者。南京医科大学赵爽副教授、宋天宇博 士、唐欣副教授为该论文共同第一作者。该工作得到了中国人民解放军北部战区总医院韩雅玲院士、闫承慧教授，南京医科大学陈峰教授、陈宏山教授、殷国勇教授、王连生教授、高原青教授，南京大学医学院附属鼓楼医院王东进教授， Temple University 王虹教授，上海交通大学 医 曹禹教授，中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰教授，哈尔滨医科大学于波教授、张志仁教授的大力支持。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn9216

制版人： 十一

参考文献

[1] C. Rask-Madsen, G. L. King, Vascular complications of diabetes: mechanisms of injury and protective factors.CellMetab.17, 20-33 (2013).

[2] D. Sun, J. Wang, S. Toan, D. Muid, R. Li, X. Chang, H. Zhou, Molecular mechanisms of coronary microvascular endothelial dysfunction in diabetes mellitus: focus on mitochondrial quality surveillance.Angiogenesis.25, 307-329 (2022).

[3] S. D. Barnett, I. L. O. Buxton, The role of S- nitrosoglutathione reductase (GSNOR) in human disease and therapy.Crit RevBiochemMol Biol.52, 340-354 (2017).

[4] L. S. Green, L. E. Chun, A. K. Patton, X. Sun, G. J. Rosenthal, J. P. Richards, Mechanism of inhibition for N6022, a first-in-class drug targeting S- nitrosoglutathione reductase.Biochemistry.51, 2157-2168 (2012).

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