Immunity | 皮肤金黄色葡萄球菌暴露如何加剧食物过敏？新机制揭示：嗜碱性粒细胞与IL-4是关键

撰文 | Qi

食物过敏是一个全球性的健康问题，患者一旦摄入过敏原，可能出现荨麻疹、血管性水肿，甚至危及生命的过敏性休克。这些反应主要由免疫球蛋白E（IgE）介导，其与肥大细胞表面的高亲和力IgE受体结合，触发肥大细胞释放组胺等介质，引发全身性过敏反应。然而，并非所有具有食物特异性IgE抗体的人都会发生食物过敏，说明除了IgE之外，还有其他因素在调控过敏反应的严重程度，包括肠道肥大细胞数量、白细胞介素-4（IL-4）水平以及肠道通透性等。

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，患者皮肤屏障功能受损，易受外界过敏原和微生物侵袭。值得注意的是，AD患者中食物过敏的发生率显著高于普通人群【1. 2】。近年来，研究发现AD患者的皮肤常被金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植，尤其是那些能产生超抗原（如葡萄球菌肠毒素B, SEB）的菌株【3】。这些S. aureus菌株不仅加重AD病情，还与食物过敏的发生密切相关。然而，其背后的免疫学机制一直不明确。

2025年9月25日，来自哈佛医学院的Raif S. Geha团队在Immunity杂志上发表了文章S. aureus exposure during cutaneous antigen sensitization causes basophil- and interleukin-4- dependent exaggerated food anaphylaxis，他们发现在AD患者中，伴有S. aureus皮肤定植和食物过敏的患者血清IL-4水平显著升高，在AD小鼠模型中，皮肤同时暴露于抗原（如卵清蛋白OVA）和SEB，会引发更强的全身性Th2免疫反应和更高的血清IL-4水平，IL-4能直接作用于肠道上皮细胞，增加肠道通透性，从而加剧口服抗原引发的过敏反应，而SEB通过CD40分子与角质形成细胞结合，触发IL-33释放，进而促使T细胞产生IL-3，吸引嗜碱性粒细胞聚集于皮肤引流淋巴结（dLNs），嗜碱性粒细胞来源的IL-4增强了树突状细胞（DCs）对Th2细胞的极化能力，形成正反馈循环。这一发现不仅解释了AD患者中食物过敏高发的机制，也为治疗提供了新的靶点。

该团队首先对50名AD患者进行分析，发现70%的患者皮肤有S. aureus定植，且这些患者中食物过敏的发生率显著更高，值得注意的是，只有那些同时有S. aureus定植和食物过敏的患者，血清IL-4水平才显著升高，而IL-13和总IgE水平并无明显差异，表明IL-4可能在S. aureus相关的食物过敏中扮演关键角色。随后，他们构建了一种AD小鼠模型，通过胶带剥离破坏皮肤屏障，再局部应用OVA（抗原）与SEB（超抗原）或S. aureus菌株。结果显示，与单独应用OVA相比，OVA+SEB或OVA+S. aureus（产超抗原菌株）处理的小鼠，在口服OVA挑战后出现更严重的过敏反应（体温下降更明显，血清mMCP-1更高），这些小鼠血清IL-4水平也显著升高，而IL-13无变化，此外，使用不产超抗原的S. aureus RN4220则无此效应。

为了确定除了IgE抗体之外，是否还有其他因素导致这些小鼠出现严重的口服过敏反应，他们进行了被动口服过敏（注射抗TNP-IgE后再口服TNP-BSA）反应的检测。结果显示，OVA+SEB组小鼠即使接受非相关抗原挑战，也出现更严重的过敏反应，而腹腔或皮内注射抗原时，两组无差异，说明SEB引起的过敏加剧是口服途径特异性的，且不完全依赖IgE。通过抗体阻断和细胞特异性基因敲除小鼠，他们发现T细胞是IL-4是主要来源，II型固有淋巴细胞或肥大细胞来源的IL-4不影响，就机制来说，IL-4通过作用于肠道上皮细胞的IL-4Rα，增加肠道通透性，从而促进抗原吸收，加剧过敏，如果阻断IL-4（而非IL-13）可逆转肠道通透性增加和过敏加剧。

接下来，他们进一步探索了SEB是如何启动这一过程的。首先，SEB通过CD40分子与角质形成细胞结合，触发IL-33释放，IL-33激活T细胞产生IL-3，IL-3吸引嗜碱性粒细胞迁移至皮肤引流淋巴结，而嗜碱性粒细胞分泌IL-4，增强树突状细胞对Th2细胞的极化能力。通过RNA-seq分析发现，从OVA+SEB处理小鼠的dLNs中分离出的树突状细胞，其IL-4/IL-13信号通路显著激活，并高表达PD-L2、RELMα等Th2极化相关分子。

综上，这项工作系统地揭示了皮肤金黄色葡萄球菌定植如何通过嗜碱性粒细胞和IL-4依赖性机制，加剧食物过敏的发生。这一发现为AD患者中食物过敏的治疗提供了多个潜在靶点，比如抗IL-4/IL-13受体抗体可能通过降低肠道通透性减轻过敏，靶向CD40、IL-33或嗜碱性粒细胞的药物可能阻断过敏反应的启动。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.09.001

制版人： 十一

参考文献

1. Jones, A.L., Curran-Everett, D., and Leung, D.Y.M. (2016). Food allergy is associated with Staphylococcus aureus colonization in children with atopic dermatitis.J. Allergy Clin. Immunol.137, 1247–1248.e3. https:// doi.org/10.1016/j.jaci.2016.01.010.

2. Hofer, M.F., Harbeck, R.J., Schlievert, P.M., and Leung, D.Y. (1999). Staphylococcal toxins augment specific IgE responses by atopic patients exposed to allergen.J. Invest. Dermatol.112, 171–176. https:// doi.org/10.1046/j.1523-1747.1999.00492.x.

3. Schlievert, P.M., Case, L.C., Strandberg, K.L., Abrams, B.B., and Leung, D.Y.M. (2008). Superantigen profile of Staphylococcus aureus isolates from patients with steroid-resistant atopic dermatitis.Clin. Infect. Dis.46, 1562–1567. https://doi.org/10.1086/586746.

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