Nature | 李子海课题组揭示T细胞耗竭的根本机制是蛋白质错误折叠及诱发的非经典蛋白质应激反应

CD8⁺ T细胞通过识别MHC-I呈递的抗原发挥杀伤功能，在抗病毒感染和抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用。然而，在慢性病毒感染或肿瘤微环境中，T细胞长期暴露于持续的抗原刺激，并受到代谢紊乱、缺氧及免疫抑制等多重不利因素的影响，逐渐出现功能下降，包括杀伤效应减弱、增殖受损和死亡率升高，这一现象被称为T细胞耗竭（T cell exhaustion）。晚期耗竭T细胞不仅导致免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）疗法反应不佳，也限制了CAR-T在实体瘤中的疗效。因此，深入揭示T细胞耗竭的机制对于优化肿瘤免疫治疗至关重要。

尽管已有大量关于T细胞耗竭的研究，但多集中在转录组和表观遗传水平，而蛋白质层面的系统性研究相对缺乏。由于mRNA翻译效率、蛋白修饰和降解等转录后调控，转录水平并不能完全代表蛋白质水平。但目前免疫学领域缺乏对阐明耗竭机制深入开展蛋白组学的研究。

2025年10月1日，俄亥俄州立大学李子海教授团队在Nature发表题为Proteotoxic stress response drives T cell exhaustion and immune evasion的研究论文，首次揭示了错误折叠蛋白堆积引发的非经典蛋白毒性应激反应（Proteotoxic Stress Response, PSR，简称Tex-PSR）是驱动T细胞耗竭的关键机制。

研究团队利用质谱对不同来源和阶段的耗竭T细胞进行全面蛋白组学分析，结果显示转录水平与蛋白水平存在显著差异，再次强调了蛋白组学研究的重要性。无论是体外培养、慢性LCMV病毒感染模型还是肿瘤来源的耗竭T细胞，均表现出应激通路显著激活和错误折叠蛋白堆积。与经典的未折叠蛋白反应（UPR）或整合应激反应（ISR）不同，耗竭T细胞并未通过降低蛋白合成来缓解应激，反而表现为全局翻译活性显著上升。进一步分析发现，约74%的蛋白质在耗竭T细胞中倾向于形成蛋白聚集体，其中包括关键效应分子Granzyme B。这一发现解释了为何某些功能分子在转录和蛋白水平均上调，但因错误折叠无法正常发挥作用。研究者总结了耗竭T细胞中的特殊应激反应-蛋白应激反应（Tex-PSR），表现为蛋白合成上升和蛋白质错误折叠及堆积。Tex-PSR是当今的一个新概念， 它在生物医学的重要性恐怕不局限于免疫学。

研究者进一步提出关键问题：Tex-PSR是耗竭的结果还是直接原因？研究者通过两种策略在效应T细胞中人为诱导错误折叠蛋白：（1）添加L-脯氨酸类似物Azetidine-2-carboxylic acid（AZC）。AZC与脯氨酸相似的结构会被细胞翻译蛋白质时识别为脯氨酸整合入肽链，然而其不同于脯氨酸的四环结构会导致蛋白无法正确折叠；（2）通过逆转录病毒为载体导入导致囊性纤维化的CFTR突变体，使其错误折叠并滞留于内质网。结果表明，这些干预在缺乏慢性抗原刺激的情况下仍能引发耗竭表型，说明Tex-PSR是驱动T细胞耗竭的机制，而不仅是伴随现象。

进一步研究发现，Akt信号通路是Tex-PSR的核心调控环节。抑制Akt（而非mTOR或PI3K）能够显著降低蛋白合成和错误折叠蛋白堆积，缓解耗竭；相反，持续激活Akt则可在缺乏慢性抗原刺激的情况下直接将效应T细胞转化为耗竭状态。

另一重要发现为蛋白折叠伴侣（chaperone）在Tex-PSR中表现出差异化表达。一组内质网伴侣蛋白（BiP、gp96、ERO1a等）在耗竭T细胞中高表达，而相对的大部分细胞质伴侣蛋白水平虽在T细胞激活时上升但在耗竭时下降。功能验证表明，在T细胞中敲除BiP、gp96或ERO1a均可显著抑制耗竭。在慢性病毒感染模型和肿瘤模型中，缺失这些伴侣蛋白的CD8⁺ T细胞表现出更强的效应功能和更好的治疗效果。这说明Tex-PSR伴侣蛋白不仅有辅助折叠功能，还直接参与了耗竭进程。

研究团队还分析了来自17种肿瘤的公共单细胞测序数据，将从蛋白组学研究中总结的Tex-PSR特征与临床免疫治疗反应进行关联。结果发现，高Tex-PSR特征与ICB和CAR-T疗法的疗效不佳显著相关，进一步凸显了Tex-PSR这一机制的临床重要性，提示其既可作为耗竭的标志，也可能成为改善免疫治疗反应的新靶点。

本研究的通讯作者为俄亥俄州立大学Pelotonia Immuno-oncology Institute创始主任李子海教授，博士研究生王怡为第一作者。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09539-1

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