Nat Aging | 沈舒滢/赵兴/季明亮合作揭示棕榈酰化修饰延缓软骨细胞衰老，成为骨关节炎治疗新靶点

骨关节炎（Osteoarthritis,OA） 是一种常见的退行性全关节疾病，主要影响老年人群体，全球约有5.95亿人受到OA的影响。OA不仅严重损害患者的生活质量，还带来巨大的社会经济负担。尽管已有大量研究探讨了OA的危险因素，但其发病机制中的确切分子通路仍不完全明确。目前，除了机械负荷过重和关节过度使用等因素促进OA的发展，越来越多的证据表明，慢性低度炎症、衰老及关节微环境的改变在OA的进展中起着关键作用。近年来，衰老相关分泌表型（SASP）的形成被认为是衰老细胞在OA中的重要特征，且促炎细胞因子在这一过程中发挥了重要作用。这些因素共同加速了软骨细胞的衰老和骨关节炎的进展。

棕榈酰化修饰是一种可逆的蛋白质翻译后修饰，广泛存在于真核生物中，且因其动态可逆的特性，能够像“分子开关”一样调控蛋白质功能，影响多种生物学过程。该修饰过程由一类含有保守天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸（DHHC）结构域的棕榈酰转移酶所催化，该结构域对其酶活性至关重要。尽管棕榈酰化修饰在过去长期未受到足够关注，但近年来的研究表明，棕榈酰化修饰的异常调控与多种疾病密切相关，尤其在骨关节炎的发病机制中，棕榈酰化修饰可能扮演了重要角色。

2025年9月30日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院沈舒滢/赵兴团队以及东南大学季明亮团队合作在Nature Aging上发表了文章ZDHHC11-mediated palmitoylation alleviates chondrocyte senescence and serves as a therapeutic target for osteoarthritis。研究表明，ZDHHC11在软骨细胞衰老的延缓及细胞外基质代谢的调控中发挥着重要的保护作用。具体机制上，ZDHHC11介导的棕榈酰化修饰通过竞争性抑制泛素化，并调节GATA4-p65信号通路，从而减缓OA的进展。

本研究首先探究了IL-1β刺激下软骨细胞中棕榈酰化修饰的变化情况。通过整合体外与体内实验模型，研究人员明确了ZDHHC11在骨关节炎进程中的关键作用。研究发现，Zdhhc11-AAV处理可显著缓解内侧半月板失稳（DMM）小鼠模型的软骨退变。与野生型小鼠相比，Zdhhc11条件性敲除（cKO）小鼠在DMM诱导后表现出更为严重的骨关节炎表型，而通过关节腔内补充ZDHHC11能够有效逆转该表型。进一步分子机制研究表明，ZDHHC11可在APOD蛋白的第185位半胱氨酸（C185）位点进行棕榈酰化修饰，从而竞争性地抑制由E3泛素连接酶GNB2所介导的泛素化降解过程。此外，ZDHHC11的软骨保护作用依赖于GATA4–p65信号通路的调控。基于上述发现，研究人员成功开发了一种软骨细胞靶向性的工程化Zdhhc11 mRNA复合物，并在实验中验证其在延缓骨关节炎进展方面的潜在治疗价值。

综上所述，ZDHHC11通过调节棕榈酰化修饰，在延缓软骨细胞衰老、抑制炎症反应及维持细胞外基质稳态中起到了至关重要的作用。靶向ZDHHC11可能成为恢复OA关节内稳态的有效策略，为骨关节炎的治疗开辟了新的方向。

浙江大学邵逸夫医院王可帆和龚哲，同济大学东方医院何为是本文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00968-1

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