Nature子刊：华人学者利用相分离，提高CAR-T细胞抗癌能力

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

嵌合抗原受体（CAR）工程改造的 T 细胞，已成为癌症免疫治疗中一种灵活且有效的工具集。CAR-T 细胞已被用于对抗多种癌症，并在治疗血液恶性肿瘤方面取得了前所未有的成功。这些成就促使人们进一步开发 CAR-T 细胞疗法，用于治疗癌症、感染、自身免疫疾病以及纤维化等疾病。

目前，CAR-T 细胞疗法仍受一些主要障碍的限制，其中之一是信号转导效率有限。尽管源自 T 细胞受体（TCR），但 CAR 对抗原的敏感度远低于 TCR，激活一个 CAR-T 细胞需要几百个甚至更多的抗原分子。这种低抗原敏感度不仅将 CAR-T 细胞的靶点限制在高抗原表达的癌症上，还给维持 CAR-T 细胞对肿瘤的持续活性带来了挑战。据统计，接受 CAR-T 细胞治疗的患者复发率高达 60%，这主要是由于抗原丢失所致。

因此，开发能够对低抗原表达的癌细胞具有杀伤能力的 CAR-T 细胞，至关重要。

2025 年 9 月 29 日 ，耶鲁大学医学院苏晓磊团队（张新艳博士为第一作者 ）在Nature Chemical Biology期刊 发表了题为：IDR-induced CAR condensation improves the cytotoxicity of CAR-Ts against low-antigen cancers 的研究论文。

该研究证实，将内在无序区（ IDR ） 与CAR分子融合， 可促进 CAR 通过相分离形成生物分子凝聚体，从而显著增强 CAR-T 细胞对低抗原表达的癌细胞的杀伤能力。该研究拓宽了 CAR-T 细胞疗法适用的肿瘤类型范围，涵盖了低抗原表达及抗原异质性表达的恶性肿瘤。

蛋白质的内在无序区（Intrinsically disordered region，IDR）能够通过相分离形成生物分子凝聚体，因此受到了越来越多的关注。IDR 通常不会折叠成明确的三维结构，而是通过分子间和分子内的弱相互作用形成凝聚体。这些凝聚体通过富集和组织效应分子来促进细胞信号转导，从而表现出独特的生化活性。

在这项最新研究中，研究团队尝试通过构建CAR-IDR 融合蛋白来诱导 CAR 的凝聚，进而设计了靶向 CD19、CD22 和 HER2 的 CAR。研究团队发现，与 FUS、EWS 或 TAF15 的 IDR 融合的 CAR，促进了 CAR-T 细胞与癌细胞靶点的结合、CAR-T 突触的机械强度以及膜近端信号传导，这导致了细胞毒性因子释放量的增加以及在体外对低抗原表达癌细胞的杀伤活性更高。

此外，FUS IDR CAR-T 在血癌和实体瘤模型中均诱导出了更佳的抗肿瘤效果。而且，这些 CAR-T 细胞在没有抗原的情况下未观察到自发激活，这表明 IDR 诱导的生物分子凝聚与先前报道的 CAR 聚集在信号转导结果上存在差异。

这些结果表明，尽管 IDR 与 T 细胞信号转导原本并无关联，但它们可以作为一种新的模块化基序来提高 CAR-T 细胞的抗肿瘤效果。这项拓展了 CAR 工程的工具包，表明了 IDR 可作为一种新型工具，通过诱导 CAR 的生物分子凝聚来改善 CAR-T 细胞的抗肿瘤功能。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02031-x