Nat Chem Biol | 苏晓磊团队利用IDR介导的生物凝聚现象赋能CAR-T，增强肿瘤杀伤

I ntrinsically D isordered R egion（IDR，即无序结构域）广泛存在于蛋白质组中，至少一半的人类蛋白质包含IDR。在传统“功能依赖于稳定结构”的认知框架下，IDR由于无法形成稳定的二级结构，长期被认为缺乏明确生物学功能而遭到忽视。然而，近年研究发现，部分IDR能够介导蛋白质发生相分离，形成生物凝聚体，广泛参与多种细胞生理过程的调控 。这些发现 为IDR研究开辟了新的方向。

耶鲁大学苏晓磊教授 团队 长期致力于相分离与生物凝聚体在免疫应答中作用的研究。 他们 此前发现TCR信号通路中的关键分子可通过形成凝聚体促进T细胞活化 （ 详 见BioArt报道： ）【1,2】。

2025年9月29日 ，苏晓磊团队在Nature Chemical Biology上发表了文章IDR-induced CAR condensation improves the cytotoxicity of CAR-Ts against low-antigen cancers， 该团队 将这些机制拓展至CAR-T细胞的改造中，证实IDR是一类极具潜力的功能元件：将其添加到CAR分子上后可促进CAR发生相分离、形成生物凝聚体，从而显著增强CAR-T细胞对低抗原表达癌细胞的杀伤能力。这类低抗原癌细胞通常难以被现有CAR-T疗法有效清除。该研究拓宽了CAR-T疗法适用的肿瘤类型范围，涵盖低抗原表达及抗原异质性表达的恶性肿瘤。

本研究的 主要发现 包括：

1. 通过系统筛选 一系列 IDR序列，发现来源于FUS、EWS和TAF15蛋白的IDR能够有效诱导CAR形成生物凝聚体 。

2. IDR介导的CAR凝聚体可增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别能力，提高免疫突触的稳定性与机械强度，并促进CAR及其下游信号分子（如LAT）的激活 。

3. IDR凝聚体促进CAR-T细胞分泌细胞因子（如TNFα、IFNγ）和细胞毒 素 （如颗粒酶B、穿孔素），从而加强对低抗原负载肿瘤的清除效果 。

4. 在血液肿瘤和实体瘤的小鼠模型中，IDR-CAR-T表现出更强的肿瘤控制能力，并 降低 T细胞耗竭相关分子的表达。

本研究的 创新价值 体现在：

1. 首次将IDRs确立为构建功能性CAR的新型结构单元，突破了传统CAR工程仅依赖T细胞信号蛋白功能域的局限；

2. 证实IDR在促进CAR聚集并增强信号激活的同时，不会引起基线水平信号的自发激活，打破了“CAR聚集必然导致本底信号升高和T细胞耗竭”的传统观点；

3. 系统验证了IDR对靶向CD19、CD22及HER2的CAR-T均具有普适性增强效果，在血液瘤和实体瘤模型中都展现出更优的抗肿瘤应答；

4. 将以往认为与神经退行性疾病（如FUS）或肿瘤发生（如EWS、TAF15）相关的“有害”IDR通过重编程转化为可增强抗肿瘤功能的“有益”元件。

研究展望：本研究揭示了IDR-CAR在多种肿瘤模型中的协同抗肿瘤效应，尤其凸显了FUS IDR的广泛优化潜力。鉴于IDR存在于约50%的人类蛋白质中，且具有高度多样性的化学物理特性，该研究为在CAR-T设计中整合IDR资源提供了理论框架与技术路径，为开发响应不同信号强度的定制化T细胞疗法开辟了新方向。

将生物凝聚体机制应用于免疫细胞功能改造是一个新兴研究方向。中科院上海细胞生化所许琛琦团队近期也发现，经过优化的TCR亚基CD3ε序列可诱导 CAR 凝聚体形成，增强免疫突触和CD2信号通路，进而提升CAR-T对抗多种肿瘤的能力（）【3】。可以预见，生物凝聚体理论将在CAR及其他 免疫 受体 的改造中 得到更广泛的应用。

该论文第一作者为苏晓磊教授课题组的张新艳博士。 苏晓磊教授 课题组现正招聘博士后 ，致力于研究生物相分离在免疫应答中的作用 ，以及 开发新型 癌症免疫 疗 法 。感兴趣者可访问实验室网站 ( www.sulab.net )。

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02031-x

制版人： 十一

参考文献

1.Su, X., Ditlev, J.A., Hui, E., Xing, W., Banjade, S., Okrut, J., King, D.S., Taunton, J., Rosen, M.K., and Vale, R.D. (2016). Phase separation of signaling molecules promotes T cell receptor signal transduction.Science352, 595-599.

2 .Zeng, L., Palaia, I., Saric, A., and Su, X. (2021). PLCgamma1 promotes phase separation of T cell signaling components.J Cell Biol220.

3 .Xu, X., Chen, H., Ren, Z., Xu, X., Wu, W., Yang, H., Wang, J., Zhang, Y., Zhou, Q., Li, H., et al. (2024). Phase separation of chimeric antigen receptor promotes immunological synapse maturation and persistent cytotoxicity.Immunity57, 2755-2771 e2758.

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