诺奖得主David Baker最新Nature论文：AI设计蛋白开关，实现对药物的快速精准调控

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

华盛顿大学的David Baker教授因在蛋白质设计领域的突出贡献，获得了 2024 年诺贝尔化学奖。近年来，他的实验室开发了一种基于扩散的 AI 蛋白质设计模型——RFdiffusion，能够从头设计生成全新蛋白质，以实现广泛的应用，包括设计抗体、以及靶向不可成药蛋白的蛋白结合剂。

一直以来，蛋白质设计领域一直侧重于蛋白质的稳定状态和结合相互作用。如果我们能够设计蛋白-蛋白相互作用动力学，即蛋白-蛋白相互作用发生的速度，而不仅仅是热力学或相互作用的稳定性，我们就能像使用遥控器一样随时打开或关闭蛋白-蛋白相互作用，从而实现对体内蛋白-蛋白相互作用的精准控制，那么，癌症治疗、免疫调控、疾病检测、细胞计算等领域将迎来革命性改变。

2025 年 9 月 24 日，David Baker团队在Nature期刊发表了题为：Design of facilitated dissociation enables timing of cytokine signalling 的研究论文。

该研究成功开发出一种能够精确控制蛋白-蛋白相互作用时间动态的全新设计方法。这项技术不仅让我们能够“遥控”蛋白质之间的结合与解离，还首次实现了对细胞信号转导过程的秒级精确调控。

这项研究为开发更安全的药物提供了有力工具，能够抑制药物有害的副作用，只在有需要时激活，还能用于开发灵敏的生物传感器，用于病毒检测等领域。

从静态到动态

传统的蛋白质设计，主要关注于设计出稳定的蛋白质结构，确保它们处于能量最低的“基态”。这就好比设计师只设计静止的汽车，而不考虑它跑起来的状态。

而这项新研究突破性地将重点转向了“激发态”的设计——这些高能量状态虽然存在时间短暂，却决定了蛋白-蛋白相互作用的动力学特性。研究团队巧妙利用诱导契合动力冲程（induced-fit power stroke），构建出结构挫败的激发态，从而实现了蛋白质复合物的快速解离。

通过促进解离来重新构象的蛋白质设计策略

如何实现分子级的精密控制？

研究团队的核心创新在于设计了一种特殊的“铰链蛋白”，它能够在外界信号分子（效应物）的作用下发生构象变化。当没有效应物时，目标蛋白质可以正常结合；一旦加入效应物，铰链蛋白就会改变形状，与目标蛋白质产生冲突，迫使两者快速解离。

最巧妙的是，研究团队发现，使用柔性肽段作为效应物比刚性效应物效果更好——因为柔性分子可以在结合过程中发生折叠，提供额外的能量来推动构象变化，就像弹簧一样存储和释放能量。

5700 倍的解离速率提升

实验结果显示，这种设计方法能够实现高达 5700 倍的解离速率提升。也就是说，原本需要数小时才能自然解离的蛋白质复合物，现在可以在几秒钟内迅速解离。

X射线晶体学结构分析证实，设计蛋白的实际结构与理论预测高度吻合（最大偏差仅1.3Å）。双电子-电子共振光谱和分子动力学模拟进一步表明，三元复合物中间态确实存在设计所预期的应变和动态特性。

从概念验证到实际应用

研究团队展示了这项技术的多方面应用潜力：

快速生物传感器：利用该技术开发的 SARS-CoV-2 传感器，响应时间仅需 30 秒，比之前基于构象选择机制的传感器快 70 倍。

动力学控制电路：类似于 DNA 链置换反应，研究团队构建了蛋白质水平的“链式反应”，能够实现信号的高效传递和放大。

快速关闭分裂酶：通过促进解离机制，可以快速关闭高活性的分裂酶系统，为代谢工程提供了新工具。

改写细胞信号转导的时空规则

最具突破性的应用体现在对白细胞介素-2（IL-2）信号通路的精确控制上。IL-2是免疫系统中的关键细胞因子，但其信号转导通常持续数小时，难以精确控制。

研究团队成功设计了一种可快速开关的IL-2 模拟物（ASNeo2），能够在几秒钟内从受体上解离。单分子荧光显微镜观察证实，加入效应物后，细胞表面的受体二聚化被快速完全逆转。

一种可快速开关的 IL-2 模拟物的特性描述

更令人惊喜的是，通过精确控制 IL-2 信号转导的持续时间，研究团队发现了短暂刺激与持续刺激的不同生物学效应：

短暂刺激（5分钟）：足以提供抗凋亡保护，促进细胞存活，但不足以驱动细胞增殖；

持续刺激：激活 mTORC 驱动的代谢变化和细胞周期进程，促进细胞分裂。

RNA 测序分析进一步揭示了不同刺激持续时间对基因表达的差异化调控，为精准免疫治疗提供了新思路。

蛋白质设计领域的范式转变

这项研究代表了蛋白质设计领域的一个范式转变——从静态结构设计扩展到动态动力学控制。

这种方法的通用性令人印象深刻：只需将设计的铰链开关与任何蛋白质结合剂融合，就能几乎普遍地动态调控蛋白-蛋白相互作用。研究团队首次尝试就将该技术成功应用于快速开关的 IL-2 样信号复合物。

这项技术不仅为基础生物学研究提供了强大工具，有望帮助科学家回答许多悬而未决的细胞生物学问题，还为治疗应用开辟了新途径。例如，通过全身给药效应物和局部给药可开关细胞因子，可以在仅给药部位引发强烈的免疫激活（任何逃逸到循环中的细胞因子都会被效应物失活），从而提高治疗效果同时减少副作用。随着这项技术的发展，我们或许很快就能看到更加精准、可控的生物疗法问世，真正实现“时空精准医疗”。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09549-z