喝酒伤肝的“隐藏凶手”找到！Nature｜肠道这个蛋白一少，细菌直接攻肝，老药或能救场

酒精相关性肝病（ALD）早已不是 “酒鬼的专属病”，而是全球肝移植和死亡的主要推手。2022 年，美国为 ALD 付出的年医疗成本就高达 310 亿美元，照这趋势，到 2040 年可能飙升至 660 亿美元。更无奈的是，除了彻底戒酒，目前几乎没有有效的治疗手段，无数患者在反复饮酒中眼睁睁看着肝脏从脂肪变性发展到肝硬化，最终走向衰竭。

不过近日，《Nature》杂志发表的一项重磅研究撕开了 ALD 防治的新缺口——加州大学圣地亚哥分校医学院的团队发现，长期喝酒会毁掉肠道里一种叫 “毒蕈碱乙酰胆碱受体 M4（mAChR4）” 的蛋白，而这正是阻止肠道细菌 “攻肝” 的关键防线。只要用药物激活这种蛋白，就能重新筑牢屏障，甚至让老药焕发新用途。

一直以来，医生都知道 “肠-肝轴” 是 ALD 的关键推手——长期饮酒会破坏肠道屏障，让肠道细菌和毒素趁机进入血液，顺着门静脉跑到肝脏 “搞破坏”，加剧炎症和肝损伤。但具体是哪个环节出了问题，始终是个谜。

这次研究团队从肠道的“杯状细胞”入手，终于找到了突破口。杯状细胞不仅能分泌黏液形成物理屏障，还藏着一种叫 “杯状细胞相关抗原通道（GAPs）” 的特殊结构，它就像肠道免疫系统的 “侦察兵”，能主动取样肠道里的细菌抗原，然后通知黏膜下的免疫细胞启动防御，生成抗菌物质阻止细菌扩散。而 mAChR4，就是启动 GAPs 的钥匙。

研究人员先分析了 44 名酒精使用障碍（AUD）患者的十二指肠活检样本，发现mAChR4 的基因（CHRM4）表达量比健康人低得多，而且这种降低和肝功能指标 ALT 升高、肝纤维化程度正相关——mAChR4 越少，肝损伤越严重。在小鼠模型里，长期喂酒精的小鼠也出现了同样的问题：肠道 mAChR4 减少，GAPs 几乎消失，原本该被限制在肠道的细菌大量跑到肝脏，引发严重的脂肪性肝炎。更关键的是，就算肠道杯状细胞的数量因为饮酒有所增加，失去了 mAChR4 的 “指挥”，它们也没法形成有效的 GAPs，等于“兵再多也没武器”。

那怎么把这条防线重新建起来？团队把目光投向了IL6ST 信号通路——这种通路能调控肠道上皮细胞的功能。他们用基因工程改造出肠道上皮细胞特异性激活 IL6ST 的小鼠（gp130Act/IEC），结果惊喜地发现，这些小鼠就算喝再多酒，肠道 mAChR4 的表达也能维持正常，GAPs 完好无损，肝脏里几乎看不到迁移来的细菌，脂肪变性和炎症也轻了一大截。

进一步研究发现，IL6ST是通过激活 PI3K 信号通路来上调 mAChR4 的，相当于给肠道免疫系统 “搭了个梯子”，帮它重新握住启动防御的 “钥匙”。

既然 mAChR4 是关键，直接激活它行不行？

研究团队用了两种方法验证：一种是给小鼠喂 mAChR4 的正向变构调节剂 VU0467154，另一种是用化学遗传学技术，给肠道杯状细胞里的 mAChR4 装上 “人工开关”，用药物 DCZ 激活。两种方法都取得了奇效——原本喝酒精会出现严重肝损伤的小鼠，肝脏脂肪堆积减少，炎症因子下降，肝功能几乎恢复正常。而且激活 mAChR4 后，肠道的 GAPs 重新活跃，免疫细胞被唤醒，大量产生 IL-22 和 REG3 家族抗菌蛋白，就像在肠道里布下 “抗菌网”，让细菌根本跑不出去。

更让人兴奋的是，mAChR4 的作用远不止于肠道。之前的研究就发现，这种蛋白在大脑调控习惯、学习和成瘾的区域（如壳核）也高度表达，而 AUD 患者大脑里的 mAChR4 同样偏低。这意味着，激活 mAChR4 可能不仅能护肝，还能辅助治疗酒精成瘾。毕竟要是能同时解决 “想喝酒” 和 “喝酒伤肝” 两个问题，ALD 的防治才算真正落地。更巧的是，目前已经有针对 mAChR4 的激动剂在开展精神分裂症的临床试验，这些药物完全有可能 “老药新用”，快速转向 ALD 和 AUD 的治疗，省去从零研发的漫长时间。

为了确认 mAChR4 的核心作用，团队还做了 “反向验证”：给肠道杯状细胞特异性敲除 mAChR4 的小鼠激活 IL6ST 通路，结果这些小鼠就算有 IL6ST 帮忙，还是挡不住细菌攻肝，肝损伤照样严重。这就实锤了——没有 mAChR4，再强的信号通路也没用，它才是肠道护肝防线的 “核心开关”。

这项研究不仅揭开了酒精伤肝的新机制，更给无数 ALD 患者带来了希望。以后或许不用再靠 “意志力戒酒” 这种 “硬办法”，只要用药物激活肠道 mAChR4，就能守住肠 - 肝屏障，就算偶尔饮酒也能减少肝损伤。而且考虑到 mAChR4 在代谢性肝病中也可能起作用。研究团队发现敲除 mAChR4 会加重饮食诱导的肥胖和脂肪肝——这种治疗策略说不定还能扩展到更多肝脏疾病。

现在，研究人员已经在推进相关转化研究，希望尽快将 mAChR4 激动剂带入 ALD 临床试验。如果成功，那些被酒精伤害的肝脏，或许真的能被这种 “肠道钥匙” 重新拯救，而那些在临床试验中 “待业” 的老药，也将迎来治疗 ALD 的 “第二春”。

参考文献：

Cristina Llorente et al, mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09395-z.

撰文 | 生物谷

编辑 | 阿拉斯加宝

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