Cell Metab | OGFOD1通过调节蛋白合成促进AML化疗耐药

撰文 | 格格

急性髓系白血病(AML) 是一种致命的血液癌症，尽管化疗取得了进展，但大多数患者仍会复发并死亡。研究人员一直致力于寻找新的治疗策略，以解决AML细胞对化疗的耐药性问题。研究表明，标准的细胞毒性化疗会产生代谢应激，暴露出与驱动突变无关的治疗可操作性弱点【1，2】。这种代谢应激会诱导AML细胞进行代谢适应，以克服化疗的毒性并生存下来。因此，化疗的强烈选择压力可以揭示耐药性背后的代谢适应机制。支链氨基酸(BCAA) 对于能量产生和调节哺乳动物雷帕霉素 (mTOR) 信号通路至关重要【3】。BCAA的代谢异常与AML的发展相关，并且BCAA水平升高与AML细胞的耐药性有关【4】，但是具体的调节机制尚不清晰。

近日，来自美国波士顿麻省总医院再生医学中心的David T. Scadden研究团队在Cell Metabolism杂志发表题为OGFOD1 enables AML chemo- and nutrient stress resistance by regulating protein synthesis的研究论文，该研究旨在通过分析化疗后残留AML细胞的代谢变化，揭示AML耐药细胞通过调节蛋白质合成来克服化疗和营养剥夺带来的压力。

首先，研究人员研究化疗后AML细胞的代谢适应，特别关注BCAA水平的变化。他们使用了两种不同表型的PDX模型：一种对化疗敏感，另一种对化疗耐药。他们发现，在耐药性 PDX模型中，BCAA水平升高，这与BCAA运输蛋白的表达增加和BCAA氧化减少有关。此外，他们收集了14名AML患者的骨髓样本，并从免疫表型确定的白血病干细胞(LSCs) 中分析了BCAA水平。他们发现，LSCs 中的BCAA水平升高，这与LSCs对化疗的耐药性有关。

其次，研究人员进行了 BCAA 限制实验：他们使用MLL-AF9和HoxA9-Meis1 AML小鼠模型，将小鼠饲养在无BCAA的饮食中，以模拟化疗后AML细胞的BCAA缺乏情况。结果显示，BCAA限制可以增强化疗对AML的清除作用，并降低残留疾病的负担，从而改善小鼠的生存率。此外，BCAA限制还降低了AML细胞的自我更新能力，这表明BCAA代谢可能是一种耐药机制，可以针对AML治疗进行靶向。

随后，他们验证了这些发现，使用核糖体印迹技术 (Ribo-seq) 分析了化疗后AML细胞的蛋白质合成情况，发现蛋白质产量增加。这种增加的蛋白质合成伴随着OGFOD1的上调，OGFOD1是一种已知的核糖体二氢酶，可以调节tRNA反密码子与mRNA密码子的配对准确性，并增加AML细胞中的蛋白质合成，从而驱动疾病进展。

接着，研究人员发现 BCAA 限制导致蛋白质合成增加：他们使用 O-propargyl-puromycin (OPP) 试剂盒测量了蛋白质合成，发现 BCAA 限制和化疗组合使用时，残留AML细胞的蛋白质合成率最高。这表明AML细胞能够适应氨基酸缺乏，通过调节蛋白质合成来克服这种压力。此外，他们还观察到 mTOR 活性增加，这支持了mTOR在调节蛋白质合成中的关键作用。

最后，研究人员探索了OGFOD1的功能：他们使用CRISPR-Cas9技术敲除了AML细胞中的OGFOD1基因，并发现敲除OGFOD1会降低蛋白质合成，并增强化疗对AML的清除作用。此外，他们还发现OGFOD 过表达会促进AML细胞的增殖和蛋白质合成，而OGFOD1 抑制剂则可以改善化疗后AML小鼠的生存率。这些结果表明，OGFOD1在AML细胞的耐药性和存活中起着重要作用，并且靶向OGFOD1可能是一种治疗AML耐药性的有效策略。

最后，他们还发现OGFOD1对正常造血是可忽略不计的，并且OGFOD1敲除会改变染色质重塑因子的翻译，这表明OGFOD1在AML治疗中具有治疗窗口，可以减少对正常造血的影响。

图一 OGFOD1调节蛋白合成促进AML化疗耐药

总之，该研究发现，BCAA 限制可以增强化疗效果，其机制可能与BCAA限制激活mTOR 信号通路并促进蛋白质合成有关。这一发现为AML的治疗提供了新的思路，提示我们可以通过靶向BCAA代谢或mTOR信号通路来增强化疗效果。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00381-X

制版人： 十一

参考文献

1. Sykes, D.B., Kfoury, Y.S., Mercier, F.E., Wawer, M.J., Law, J.M., Haynes, M.K., Lewis, T.A., Schajnovitz, A., Jain, E., Lee, D., et al. (2016). Inhibition of dihydroorotate dehydrogenase overcomes differentiation blockade in acute myeloid leukemia.Cell167, 171–186.e15.

2. Yusuf, R.Z., Saez, B., Sharda, A., van Gastel, N., Yu, V.W.C., Baryawno, N., Scadden, E.W., Acharya, S., Chattophadhyay, S., Huang, C., et al. (2020). Aldehyde dehydrogenase 3a2 protects AML cells from oxidative death and the synthetic lethality of ferroptosis inducers.Blood136, 1303-1316.

3. Sivanand, S., and Vander Heiden, M.G. (2020). Emerging roles for branched-chain amino acid metabolism in cancer.Cancer Cell37, 147-156.

4. Liesveld, J.L., Baran, A., Azadniv, M., Misch, H., Nedrow, K., Becker, M., Loh, K.P., O’Dwyer, K.M., and Mendler, J.H. (2022). A phase II study of sequential decitabine and rapamycin in acute myelogenous leukemia.Leuk. Res.112, 106749.

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