无金属催化，酯基一步到氰基/酮，只需要加点它！

在有机合成领域，腈类与酮类化合物是两类至关重要的有机中间体，广泛应用于有机合成、医药、农药和材料科学等多个领域。传统合成腈类化合物的方法，如Kolbe腈合成、Sandmeyer反应、Rosenmund−von Braun 腈化反应以及酰胺脱水等，往往存在依赖有毒金属氰化物、反应条件苛刻或需要多步反应等问题。

而酮类化合物的合成中，傅克酰基化反应虽为主流路线，但酰化试剂局限于羧酸、酰氯和酸酐，且以往使用酯作为酰化试剂时，存在需大量过量三氟甲磺酸以及底物范围窄等局限。

因此，开发一种简单、通用且实用的从酯类化合物合成腈类和酮类化合物的方法具有重要意义。

2021年，来自湖南科技大学的研究人员提出了一种创新策略，在无金属条件下，利用 I₂/PCl₃体系实现了酯基向氰基和酮基的直接转化，为解决上述难题提供了新途径。

J. Xiao, F. Guo, Y. Li, F. Li, Q. Li and Z. L. Tang, J Org Chem 2021, 86, 2028-2035.

1、反应模型优化阶段 研究团队以苯甲酸甲酯（1a）和乙腈作为模型底物开启研究。

发现：在密封管中，将 1a（0.3 mmol）、分子碘（0.7 mmol）、PCl₃（0.8 mmol）和 CH₃CN（0.6 mL）在 160°C 下反应 36 小时，反应以62%的产率拿到苯甲腈产物；而当额外添加入0.6mmol水，在氮气氛围反应时，收率显著提高到75%。 2、底物适用性研究阶段

根据筛选的最佳条件，研究人员对底物适用性展开了研究。发现对于酯基向氰基的转化，多种苯甲酸甲酯衍生物均能成功实现，无论带有富电子取代基（如甲基、叔丁基、甲氧基）还是缺电子取代基（如氟、氯、溴、三氟甲基），当然给电子基收率更佳。

该反应体系的适用范围还可扩展到 2 - 萘甲酸甲酯、杂环、以及脂肪链酯底物，产率同样优秀。

除了酯基向氰基的转化，酯基向酮基的转化研究人员也进行了类似系统的研究，多种苯甲酸甲酯衍生物都能实现到联芳基酮的转化，甚至可以实现选择性控制（3k)，只转化一个酯基；但底物2没有吸电子芳环的数据。

同时，研究还考察了不同酯类（正己基酯、环己基酯、苯基酯、肉桂基酯、苄基酯）的适用性，结果显示在优化反应条件下，这些底物都能转化为相应的氰化物（2a）和酮（3a），且产率良好，充分证明了该方法具有出色的底物兼容性。

3、克级规模放大

为验证该方法的实用性，研究团队进行了克级规模反应。表明该方法具有良好的放大潜力，具备实际应用价值。

4、机理控制实验

为阐明反应机理，研究团队开展了一系列控制实验。发现：

①当用 HCl 替代 PCl₃时，观察到 69% 产率的苯甲酸生成；

②将苯甲酰氯进行反应，在有 0.5 当量 PCl₃存在时，3a 的产率为 99%，无 PCl₃时仅为 31%；

③用苯甲酸替代苯甲酸甲酯，能生成 51% 产率的 2a。

④但无论使用苯甲酸还是苯甲酰氯，在没有 I₂的情况下均无产物生成，而有 I₂存在时则能观察到中等产率的产物，这表明分子 I₂在反应中起着重要作用。

5、推测的反应机理

基于上述实验结果和已有报道，研究团队提出了可能的反应路径。

首先，PCl₃与空气中或溶剂中的水反应生成 HCl；在 I₂、HCl 和 HI 存在下，甲酯原位转化为中间体羧酸 A 和酰氯 B（这两种中间体已通过 GC-MS 检测到）；最后，在 I₂的辅助下，B 与 CH₃CN 或芳烃反应生成腈或酮。

另一方面，分子 I₂与 CH₃CN 反应形成中间体 C；羧酸 A 对 C 进行亲核进攻生成中间体 D；D 经过重排形成中间体 E；E 发生MuMM重排生成中间体 F；F 进一步穆姆重排生成中间体 G；G 消除乙酸得到相应产物 2。并且，实验证实腈基中的碳原子来源于酯的羰基碳。

6、实验步骤

Typical Procedure for Conversion of Methyl Esters to Nitriles. Under air, a mixture of aryl ester 1 (0.3 mmol), CH3CN (0.6 mL), I2 (53.3 mg, 0.21 mmol), and PCl3 (21 μL, 0.24 mmol) was stirred in a 25 mL closed sealed tube in an oil bath at 160 °C for the indicated time. After the mixture was cooled down to the room temperature, the mixture was quenched with Na2S2O3 aqueous solution and was extracted with EtOAc three times. Then the combined the organic layer was dried over MgSO4 and filtrated. The filtrate was concentrated, and the residue was further purified by column chromatography on silica gel to give the product nitriles 2.

Typical Procedure for Conversion of Methyl Esters to Ketones. Under air, a mixture of aryl ester 1 (0.3 mmol), arene (0.6 mL), I2 (38.1 mg, 0.15 mmol), and PCl3 (27 μL, 0.3 mmol) was stirred in a 25 mL closed sealed tube in an oil bath at 160 °C for the indicated time. After the mixture was cooled down to the room temperature, the mixture was quenched with Na2S2O3 aqueous solution and was extracted with EtOAc three times. Then the combined organic layer was dried over MgSO4 and filtrated. The filtrate was concentrated, and the residue was further purified by column chromatography on silica gel to give the product 3.

7、总结

优点是提供了一种一步转化的方法，缺点是：碘用量大，产生含大磷废水，且对吸电子基取代的底物不友好。