每月吃 1 片就能防 HIV ？PLoS Biol｜一种新型HIV抗逆转录病毒口服药来了

（来源：生物谷）

转自：生物谷

HIV 暴露前预防（PrEP）本是遏制艾滋病蔓延的 “利器”，但现实却总有遗憾——目前最常用的还是每日口服药片，一旦漏服就可能失去保护；而唯一的长效疗法需要每 8 周去医院注射一次，不仅麻烦，还可能因频繁就医暴露隐私，让不少人望而却步。全球每年仍有近 130 万新发 HIV 感染，依从性差、可及性低正是关键 “拦路虎”。

不过近日，在《PLOS Biology》上发表的一项重磅研究，给无数人带来了新希望：研究者开发出一种叫 MK-8527 的新型口服药，不仅能强效抑制 HIV，还能实现每月吃一次的长效预防，甚至对耐药病毒也有效，目前已进入临床试验阶段。

要理解 MK-8527 的厉害之处，得先说说它的 “出身”——它属于一类全新的抗 HIV 药物：核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）。这类药物和我们熟悉的传统核苷类药物（NRTI）完全不同，传统药物是 “一刀切” 的 “链终止剂”，一旦嵌入病毒 DNA 就会直接断链，但很容易被病毒的 “切除机制” 剪掉，从而产生耐药性。

而 NRTTI 则是 “双保险” 策略：它保留了 3′-OH 基团，不会直接断链，但它的 4′- 乙炔基基团能像 “路障” 一样，阻止逆转录酶在病毒 DNA 链上移动，这就是 “立即链终止（ICT）”；就算逆转录酶侥幸绕过 “路障”，MK-8527 还能让病毒 DNA 发生结构扭曲，导致后续核苷酸无法掺入，实现 “延迟链终止（DCT）”。这种双重机制不仅让病毒难以逃脱，还大大降低了耐药风险，这也是它相比传统药物的核心优势。

研究团队以已知的 NRTTI 药物伊斯拉曲韦（islatravir）为起点，展开了大规模的结构优化。他们尝试修改药物的核糖核心、碱基等关键部位，经过反复筛选，终于锁定了 MK-8527。体外实验显示，这家伙的抗病毒能力相当强悍：在人体外周血单核细胞（PBMCs）中，只需 0.21 nM 的浓度就能抑制 HIV-1 复制，这个 potency 和伊斯拉曲韦不相上下；更绝的是，它对 HIV-2 以及不同亚型的 HIV-1 都有效，甚至对一些耐药菌株也能发挥作用，这意味着它能覆盖更广泛的人群。

安全性更是长效药物的 “生命线”。研究人员测试了 MK-8527 对人体自身酶的影响，发现它对人类 DNA 聚合酶 α、β 以及线粒体 DNA 聚合酶 γ 的抑制作用微乎其微（IC₅₀值≥95 µM），在 114 种酶和受体检测中也没有发现明显的脱靶活性。这意味着它很难对人体正常细胞造成损伤，副作用风险较低。

最让人期待的还是它的 “长效潜力”。药物要实现长效，关键看其在细胞内活性形式的半衰期。研究人员给恒河猴口服 MK-8527 后发现，其在血液中的半衰期约为 7 小时，但细胞内的活性形式 MK-8527 - 三磷酸（MK-8527-TP）在 PBMCs 中的半衰期居然长达 48 小时。这种 “血浆短半衰期、细胞内长半衰期” 的特性，正是长效口服药物的理想特质——既能保证细胞内始终有足够的药物浓度发挥作用，又能避免药物在血液中蓄积带来的风险。结合大鼠和猴的药代动力学数据推算，MK-8527 完全有潜力实现每周甚至每月一次的口服给药。

为了证实 MK-8527 的作用机制，研究团队还做了晶体结构分析和生化实验。铁足迹实验显示，MK-8527-TP 能牢牢结合在逆转录酶的 N 位点，其 4′- 乙炔基基团正好嵌入一个关键的疏水口袋，死死卡住逆转录酶，阻止它移动；引物延伸实验则直接观察到了 ICT 和 DCT 两种终止模式，和之前的理论完全吻合。这些数据从分子层面敲定了 MK-8527 的作用原理，也为它的有效性提供了坚实的科学依据。

目前，MK-8527 的临床研究已经启动。在针对低 HIV 暴露风险志愿者的 Phase 2 试验中，研究人员正在评估它作为每月一次口服药的安全性和耐受性，已完成的早期临床研究显示出了积极结果。更值得期待的是，在恒河猴的动物实验中，每周口服 MK-8527 就能有效抵御猴免疫缺陷病毒（SHIV）的直肠感染，这为它的预防效果提供了有力佐证。

随着临床试验的推进，或许用不了多久，MK-8527 就会成为 HIV 预防的新主力。那时，对抗艾滋病将会更进一步，给更多人带来安全与希望。

参考文献：

Raheem IT, et al. MK-8527 is a novel inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase translocation with potential for extended-duration dosing. PLOS Biology (2025). DOI: 10.1371/journal.pbio.3003308 doi.org/10.1371/journal.pbio.3003308.