被嫌弃的PROTAC第一人

文 | 氨基观察

辉瑞会放弃雌激素受体降解剂vepdegestrant吗？

自3月公布不及预期的三期临床数据以来，vepdegestrant的去留始终是市场关注的焦点。

从目前情况看，辉瑞并未放弃该药物，但显然也未给予足够重视。日前，vepdegestrant的原研药企Arvinas与辉瑞提出了一个不同寻常的解决方案：双方将共同为该项目寻找新的合作伙伴。

这意味着，vepdegestrant已不再是两家公司的优先级项目。从过去的众星捧月，到如今被冷遇，vepdegestrant的高开低走令人唏嘘。

不过，这一结局也折创新药行业的真实现状：早期临床带来的高预期，与注册研究低现实之间的落差，本就是创新药研发的常态，并不会因资本与巨头的追捧而改变。

这一点，对于当下热度正高的中国创新药领域来说，更具警示意义。

/ 01 /预期之内的选择

辉瑞与Arvinas为vepdegestrant寻找新合作伙伴的决定，其实并不让人意外。一切的转折点，都源于VERITAC-2研究结果的公布。

此前，所有人都对vepdegestrant寄予明确期待，希望其能突破传统SERD（选择性雌激素受体降解剂）的局限，在ESR1突变体人群之外开辟新战场，适用于野生型患者。

而VERITAC-2试验，正是验证这一核心猜想的关键临床研究，其针对的是二线ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者。

最终公布的试验结果呈现出明显“分化”，vepdegestrant虽达到双重主要终点之一，在ESR1突变体患者中展现出无进展生存期（PFS）获益，但在意向治疗人群（即试验中所有随机分配的患者）中，并未实现PFS的显著改善。

这一结果直接宣告，vepdegestrant未能达成此前“覆盖全人群”的核心目标，也由此错失了一片广阔的市场。据BMOCapitalMarkets分析师预测，在一线治疗场景中，ESR1野生型肿瘤患者占比高达27%，且这部分患者对后线治疗的需求正不断增加。

从目前临床情况来看，vepdegestrant大概率无法切入这一市场，不仅没能抢占“差异化竞争”的蓝海，反而落入了“同质化竞争”的红海。

尽管vepdegestrant仍能覆盖近70%的患者群体，但当前第二代SERD药物研发已进入“白热化”阶段。过程虽波折不断，但成功上市的产品已陆续出现。例如Menarini的elacestrant已获批，在非头对头比较中，其临床获益似乎优于vepdegestrant。

对此，EvercoreISI的分析师评价道：VERITAC-2的临床数据，“或许足以支持vepdegestrant在ESR1突变患者中的获批，但大概率不会具备太强的竞争力”。

基于这一结果，不管是辉瑞还是Arvinas，做出任何决定都属于情理之中。

/ 02 /悬而未决的去向

目前看，辉瑞、Arvinas最终选择了务实的抉择。

在今年3月份三期数据公布之时，管理层仍是信心满满。Arvinas首席执行官JohnHouston认为，PROTAC降解剂的第一个三期数据读数代表了一项重大成就。

确实如此，虽然喜忧参半，但它仍是首个显示出积极三期结果的PROTAC药物，为PROTAC疗法在全球范围内的监管申报奠定了基础。辉瑞的肿瘤部门临时首席开发官MeganO'Meara也非常认同上述观点。

随后，vepdegestrant也的确在今年8月份向FDA递交了上市申请，预期在2026年6月份获得审批结果。

只是，“第一人的成就”是否值得关注，需要结合数据全面来看。最终，辉瑞、Arvinas还是选择面对客观现实。胜利近在眼前，双方却取消了vepdegestrant与辉瑞新型CDK4抑制剂atirmociclib的一线三期联合试验，以及与CDK4/6抑制剂的二线三期联合试验。

这一信号，基本宣告于放弃vepdegestrant。毕竟，vepdegestrant真正的潜力是作为联合疗法的一部分在一线治疗中。

如今，两家公司选择共同为项目寻找新合作伙伴，是务实决策的进一步体现。然而，“谁会接盘”仍是悬而未决的难题：正如前文所述，vepdegestrant若想扭转市场预期，至少需要推进一项大型一线三期临床，而这背后需要雄厚的资金与资源支撑，唯有财力充足的大型药企才有能力承接。

只是，连辉瑞都已降低对它的优先级，这款“PROTAC第一人”级别的药物，能否获得其他大型药企的青睐？其最终去向，至今仍是未知数。

/ 03 /“教科书级”的教训

随vepdegestrant一同走向没落的，还有Arvinas。截至目前，Arvinas市值仅剩5.52亿美元，较巅峰时期的80亿美元蒸发超90%——这样的境遇，堪称创新药行业“教科书级”的教训。

它曾因早期临床数据的亮眼表现而迅速崛起，在vepdegestrant的1期临床试验中期，针对平均接受过5种前期疗法的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者，该药物不仅能显著降低肿瘤组织中的ER表达水平，还对野生型ER与ER突变体均展现出降解效果。

这份数据公布后，Arvinas股价单日暴涨95.06%。凭借市场对vepdegestrant的高期待，Arvinas不仅站上市值巅峰，更彻底点燃了全球PROTAC赛道的投资热情。

但最终，它还是没能逃过创新药研发的“变数魔咒”。随着临床逐步推进，入组样本的扩大，偶然性消失，最终跌落神坛。

这预示了，尽管PROTAC赛道的长期前景仍值得期待，但其技术价值与临床转化能力，仍需更多试验验证。

当然，这也并非PROTAC赛道独有的问题——放眼更多创新药领域，“前进是大方向，曲折常伴左右”都是不变的规律。面对充满不确定性的研发之路，行业更需要保持“谨慎乐观”的态度。