Nature Cell Biol | 硬度趋向性：肺纤维化与胰腺癌转移的驱动机制及治疗潜力

撰文 | eternallj

在组织损伤和疾病进展中，细胞如何选择迁移方向一直是生物医学领域的重要问题。长期以来，人们已经知道，细胞可以沿着化学物质梯度定向移动（趋化性），或者沿着黏附分子分布定向移动（趋附性）。然而，除了这些“化学导航”之外，细胞是否也会根据基质硬度的变化作出反应，主动向“更硬”的区域迁移，这种被称为“硬度趋向性”（durotaxis）的现象是否真实存在于活体内，并且在疾病发展中发挥作用，一直没有明确的证据。

2025年9月5日，哈佛医学院David Lagares团队在Nature Cell Biology发表了文章Durotaxis is a driver and potential therapeutic target in lung fibrosis and metastatic pancreatic cancer， 通过一系列实验探讨了这个问题：硬度趋向性不仅存在于体内，而且是肺纤维化和胰腺癌转移的关键驱动因素，同时它还是一个可供药物靶向的新治疗切入点。

研究首先从纤维化疾病入手。纤维化是许多慢性疾病的终末阶段，典型表现为大量纤维母细胞迁移到受损区域，逐渐活化为肌成纤维细胞并沉积胶原，最终使器官僵硬并丧失功能。为了观察这一过程背后的力学环境，研究团队利用原子力显微镜（AFM）在小鼠的肺、皮肤和肾脏纤维化模型中绘制出三维硬度分布图谱。结果显示，健康组织的硬度分布均匀，没有明显梯度，而纤维化组织则呈现出“谷地”和“山峰”交替的局部硬度差异，硬度斜率可达到数百帕斯卡每微米，这正是此前体外实验中已被证明足以驱动细胞发生durotaxis的数值范围。这一发现首次在活体内提供了直接证据，说明硬度梯度确实可能为细胞提供迁移的物理线索。

为进一步验证这些硬度梯度是否能够驱动细胞迁移，团队在体外构建了仿生系统。他们使用光刻和微流控技术制备出带有不同硬度梯度的聚丙烯酰胺水凝胶，一类是由4 kPa与40 kPa硬区交替组成的阶跃式条纹结构，模拟纤维化组织中剧烈的局部硬度差异；另一类则是将相同的硬度跨度拉长至1毫米，形成连续缓坡，方便追踪单个细胞的长期运动。将成纤维细胞、间充质干细胞、内皮细胞以及免疫细胞等不同类型的细胞放置其上，研究团队利用时间延时显微镜拍摄并量化了细胞的迁移轨迹。结果发现，成纤维细胞和间充质细胞对硬度梯度极为敏感，表现出强烈的durotaxis行为，而免疫细胞和部分上皮细胞则几乎不受影响。这不仅验证了纤维化过程中细胞迁移的力学基础，也揭示了不同细胞群体在感知硬度方面的差异。

接下来，研究重点放在机制层面。细胞如何把基质硬度的变化“翻译”成定向迁移的指令？通过近距离连接探针（PLA）技术，团队观察到焦点黏附激酶（FAK）与适配蛋白paxillin的复合物在durotaxis细胞的前缘高度富集。进一步通过基因操作，他们构建了不同形式的paxillin突变体，发现这些突变显著破坏了细胞的durotaxis行为，却不影响趋化性或趋附性，说明FAK–paxillin轴是特异性的硬度感受通路。更进一步，研究者将这一发现转化为遗传学模型：他们通过CRISPR–Cas9技术在小鼠基因组中引入FAK-L994E点突变，该突变破坏了FAK与paxillin的结合。结果显示，这些小鼠在肺纤维化模型中表现出明显减轻的纤维沉积和组织损伤，证明阻断FAK–paxillin相互作用能够有效抑制硬度趋向性，并减轻疾病进展。

与此同时，研究团队还测试了药物干预的可能性。他们筛选出一种小分子化合物JP-153，它能够特异性阻断FAK与paxillin的结合，从而选择性地抑制durotaxis，而不影响细胞的增殖、生存、化学趋化或黏附信号。在肺纤维化小鼠模型中，无论是从疾病开始即给予药物，还是在纤维化已经形成后再进行治疗，JP-153都能显著降低α-SMA阳性肌成纤维细胞数量和胶原沉积水平，显示出明确的抗纤维化作用。这一结果为纤维化疾病的治疗提供了一种全新的策略。

更令人注意的是，研究团队还将这一发现延伸至癌症转移。胰腺导管腺癌是一种典型的“硬瘤”，其肿瘤微环境因大量纤维化而形成显著的硬度梯度。研究者在免疫缺陷小鼠中建立了携带患者来源胰腺癌细胞和癌相关成纤维细胞的异种移植模型，发现肿瘤侵袭前沿的硬度斜率陡峭，而癌细胞正好沿着这些硬化的纤维束发生迁移。进一步分析表明，只有准间质型的胰腺癌细胞表现出明显的durotaxis行为，而经典上皮型细胞则缺乏这种能力。通过基因手段阻断癌细胞中的FAK–paxillin信号，或者使用JP-153抑制该通路，都能显著减少癌细胞的远处转移，但并不影响原发肿瘤的生长，这清楚地表明durotaxis是驱动癌细胞扩散而非肿瘤增殖的关键机制。

综上所述，这项研究从力学微环境切入，经过纳米力学测绘、仿生基质工程、分子机制解析、遗传学模型验证到药物学干预，完整地描绘了硬度趋向性在肺纤维化与胰腺癌转移中的作用链条，探讨了长期悬而未决的科学问题，并提出了“抗硬度趋向性治疗”这一全新的临床策略。对纤维化患者而言，阻断细胞向硬化区域的迁移有望减缓瘢痕进展；对胰腺癌患者而言，抑制癌细胞的硬度趋向性或许能够限制早期转移，从而提高生存率。这项研究不仅改变了我们对纤维化和肿瘤转移机制的理解，也为未来将力学生物学原理应用于临床提供了坚实的基础。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01697-8

制版人： 十一

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