上海
9月23日，国际权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）最新发表的一项突破性研究，首次揭示了NINJ1蛋白在甲型流感病毒（IAV）感染引发致命性炎症反应中的关键作用。这项由中日友好医院曹彬团队等联合多家机构的研究发现，NINJ1作为细胞膜破裂的关键调控因子，通过介导全程序性细胞死亡（PANoptosis）过程中的细胞裂解，成为导致病毒性肺炎重症化的核心分子机制。
研究背景：病毒感染为何会导致致命炎症？
甲型流感病毒（IAV）感染可上调NINJ1的表达
甲型流感病毒每年造成全球数百万人感染，其中重症病例往往伴随剧烈的炎症风暴。既往研究证实，病毒感染巨噬细胞后主要通过ZBP1蛋白触发PANoptosis——一种同时激活焦亡、坏死性凋亡和凋亡三种程序性死亡的混合模式。这种剧烈的细胞死亡方式虽然有助于清除病毒，但过度释放的炎症物质（如DAMPs和细胞因子）才是导致肺损伤和患者死亡的主要原因。
就像拆弹专家需要精确剪断红线，研究团队一直在寻找能阻断炎症级联反应而不影响抗病毒免疫的关键靶点。传统认为GSDMD是调控细胞膜破裂的核心分子，但研究团队发现NINJ1才是真正的最后一颗子弹。
在IAV感染期间，NINJ1的寡聚化进程与PANoptosis（全程序性细胞死亡）的发生同步进行
重大发现：NINJ1——PANoptosis的破膜执行者
NINJ1介导IAV诱导的细胞裂解过程，但不影响细胞死亡本身的发生
1. 病毒感染触发的分子开关
研究团队通过单细胞测序和动物模型发现：
IAV感染后，髓系细胞（特别是中性粒细胞和巨噬细胞）中NINJ1表达量显著升高，且高剂量病毒感染时表达上调更明显。
在感染后12小时，NINJ1蛋白发生寡聚化（多个分子聚合形成复合物），与PANoptosis的三种死亡通路激活完全同步。
NINJ1介导的细胞裂解依赖于ZBP1蛋白的作用
2. 独特的调控机制
与传统认知不同，本研究揭示：
选择性作用：NINJ1不参与细胞死亡信号的启动，只负责最终的细胞膜破裂和炎症物质释放。
IL-1β调控反转：与经典理论相反，NINJ1缺陷显著减少IL-1β释放（而非GSDMD缺陷），而细胞死亡过程不受影响。
通路冗余性：令人惊讶的是，单独阻断任何一条PANoptosis通路（焦亡/坏死/凋亡）都无法阻止NINJ1介导的细胞裂解，必须同时抑制所有三条通路才有效。
这就像一个精心设计的保险系统，病毒激活任意一条死亡通路都会触发NINJ1这个终极执行者，只有同时关闭所有通路才能阻止细胞破裂。
在IAV感染过程中，PANoptosis任意一条死亡通路（焦亡/坏死性凋亡/凋亡）的激活均可诱导NINJ1寡聚化
临床意义：从实验室到病床的关键突破
NINJ1驱动IAV感染引发的肺部病理损伤及过度炎症反应
1. 动物实验证实治疗潜力
敲除NINJ1基因的小鼠在致死剂量病毒感染下：存活率显著提高，肺部病理损伤明显减轻，关键炎症因子（IL-1β、TNF-α等）释放减少70%以上，病毒清除能力不受影响。
2. 新冠肺炎患者的关联证据
通过对COVID-19重症患者单细胞数据分析发现：去世患者肺泡灌洗液中的巨噬细胞NINJ1表达量最高，NINJ1水平与炎症反应强度呈正相关，与抗病毒免疫无直接关联，表达模式与流感病毒感染高度相似。这提示NINJ1可能成为泛呼吸道病毒重症化的通用生物标志物。
未来展望：精准干预的新方向
潜在治疗策略
靶向药物开发：现有研究表明甘氨酸可通过抑制NINJ1寡聚化减轻炎症（本研究中同样有效）。
精准调控思路：通过选择性阻断NINJ1而不影响其他免疫通路，实现精准消炎。
研究团队正在开发NINJ1特异性抑制剂，初步实验显示其能显著改善病毒感染动物模型的预后，团队已申请相关专利并启动临床前研究。这项工作重新定义了PANoptosis的执行机制，NINJ1作为独立于GSDMD的膜破裂调控因子，其临床价值可能被严重低估。特别是发现单独阻断凋亡通路仍会导致炎症性细胞裂解，这一发现将改写我们对程序性细胞死亡的理解。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02391-9
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
热门推荐活动 点击免费报名
点击对应文字 查看详情
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
