NLRP3炎症小体，擦一个爆款的边儿！

引言：胖猫在之前多篇文章（、 、）都提到了NLRP3炎症小体。

其是炎症相关疾病有重要作用的NOD样受体蛋白3（NLRP3），是一种蛋白复合物，通过激活caspase-1和炎症因子IL-1β和IL-18来调控先天免疫反应。

研究表明NLRP3炎症小体和免疫和炎症疾病有重要相关性，包括痛风、关节炎、阿尔茨海默病、炎症性肠病及其他自免和炎症性疾病。从竞争格局来看，大家选的适应症也是五花八门。

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NLRP3 炎症小体与激活机制

NLRP3 炎症小体由 NLRP3、ASC 与 pro-caspase-1三个模块组成；

在激活第一步中，TLR受病原体相关分子模式（PAMPs）、内源损伤相关分子模式（DAMPs），或稳态改变的分子过程（HAMPs）的刺激。受刺激后三个模块通过 PYD-PYD 与 CARD-CARD 相互作用形成复合体。

（PAMPs 和 DAMPs 的知识点回顾：）

此类激活使NF-κB转位进入细胞核，上调炎性小体组分、pro-IL-1β和pro-IL-18的转录。

第二步，第二个信号（如由胞外 ATP 通过 P2X7 受体的激活、结晶颗粒导致的溶酶体去稳定化，或活性氧ROS的产生）诱导 NLRP3 炎性小体复合体的寡聚化，从而激活半胱天冬酶-1（caspase-1）。

Caspase-1 将 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 裂解为成熟的细胞因子，并切割 Gasdermin D 的 N 端，使其可在膜上寡聚形成孔道，通过释放胞质内容物（如促炎性细胞因子和 NLRP3 炎性小体）诱导细胞焦亡（pyroptosis）和炎症。

过度活跃的NLRP3炎症小体会形成一种炎症导致损伤连锁，损伤导致更严重的炎症，更严重的炎症导致更严重的损伤，如此反复，直至形成持续的炎症状态。

因此，NLRP3炎症小体与多种疾病相关也就不足为奇了。

更因此，减缓或阻止这些疾病进展，可以通过抑制炎症小体的策略来实现。

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NLRP3 炎症小体，炎症相关疾病

如上文所述，“炎症-衰老”驱动的大多慢性病，NLRP3 炎症小体是少数具备“主开关”潜力的药物靶点之一。

围绕 NLRP3 靶点的小分子抑制剂正形成类似 GLP-1 的“one drug in pipeline”级别机会！

既可与 GLP-1 协同攻克肥胖等代谢疾病，又有望成为面向衰老根因的长期、口服、预防性治疗新概念。

（1）NLRP3 VS 痛风

急性痛风性发作是一种典型的NLRP3介导的疾病。高尿酸血症导致尿酸钠 (MSU) 晶体的沉积，进而引起相关的NLRP3炎症小体激活，诱导多种炎症细胞因子和趋化因子释放。

Olatec therapeutics 公司的口服NLRP3抑制剂Dapansutrile，在一项IIa期临床试验（OLT1177-05）在急性痛风发作患者中测试，结果达到了主要和次要终点。

该试验是首个选择性NLRP3抑制剂证明了其临床益处、安全性和全身炎症的减轻作用。

更多关于痛风的介绍：

（2）NLRP3 VS 帕金森病

大量数据支持NLRP3是大脑中慢性炎症导致的神经退行性疾病，进行性神元丢失的主要原因。

NLRP3 在中枢神经系统中被刺激激活，导致创伤性脑损伤 (TBI) 和中风中的急性炎症创伤、多发性硬化症 (MS) 中的自身免疫介导触发因素，及阿尔茨海默病 (β 淀粉样蛋白) 和帕金森病患者 (α-突触核蛋白) 脑中错误折叠或聚集蛋白质的积累。

帕金森病 (PD) 是美国第二大常见神经退行性疾病，影响约 100 万人，目前临床尚无有效的疾病药物。

帕金森病患者脑内NLRP3表达上调，且NLRP3衍生细胞因子（如IL-1β、IL-18）水平升高。

在多种帕金森病动物模型中，NLRP3抑制可减轻运动症状的严重程度、炎症性小胶质细胞活化和多巴胺能神经元丢失。NLRP3抑制代表了一种潜在的帕金森病疾病药物机制，可能保留神经元功能并预防与该病相关的临床症状的发生/进展。

（3）NLRP3与心血管疾病

心血管系统疾病包括动脉粥样硬化、急性心肌梗死、心力衰竭、心包炎等。

NLRP3 炎症小体的激活及其产生的 IL-1β 和 IL-18 与这些疾病和病症的发病机制直接相关。

靶向 NLRP3 激活下游释放的细胞因子药物，临床试验已证明对心血管疾病患者具有明显的治疗益处。

靶向 IL-1β 的卡那奴单抗的 CANTOS 试验证实其在降低主要不良心血管事件 (MACE) 风险方面的有效性，同时还降低了 IL-6 和 hsCRP 等关键炎症标志物水平。

靶向 IL-6 的Ziltivekimab 的 RESCUE 试验表明，抗 IL-6 疗法可有效降低高心血管风险患者的 hsCRP。

小分子NLRP3抑制剂通过作用于IL-1β和IL-18产生的上游，为降低这一庞大患者群体的心血管疾病风险提供了一种有效、安全且便捷的口服选择。

（4）NLRP3 VS 心脏代谢疾病

心脏代谢疾病影响了 20% 至 25% 的普通人群，是一系列复杂的病理、症状和高危因素，它们均由能量信号转导和身体成分稳态的潜在紊乱所驱动。

失调的生理过程包括胰岛素信号转导、脂质代谢、能量利用和炎症，并影响大脑、肝脏、胃肠系统和脂肪组织等多个器官。

对心血管疾病、糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 和慢性肾病 (CKD) 具有深远的临床意义。

NLRP3 炎症小体的激活以及随后促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的释放已在代谢疾病的发病机制中得到充分证实。

这也代表着治疗心脏代谢疾病潜在慢性炎症的一种有前景的新方法。

（5）NLRP3 VS 肥胖

当身体能量稳态被打破时，就会发生肥胖。

正常情况下，脂肪组织分泌多种体液因子（称为脂肪因子）与大脑密切沟通，以维持能量稳态和体重。

大脑，尤其是下丘脑，感知并整合这些信号，并通过控制摄食行为和能量消耗来维持能量平衡。肥胖患者可观察到慢性低度炎症，炎症主要发生在脂肪组织和肝脏的外周，以及下丘脑的中枢。

Ventyx 公司的VTX3232 在临床可降低饮食引起的肥胖小鼠的体重和体重增加，并减少外周循环和大脑中与肥胖相关的炎症标志物。

VTX3232单药治疗可降低小鼠体重、体脂含量、食物消耗、肝脏甘油三酯和肝脏脂肪沉积，并改善胰岛素抵抗、心脏代谢参数和全身炎症生物标志物。

此外，VTX3232与GLP-1受体激动剂索马鲁肽联合使用，显示出叠加效应。

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总结一：理解“炎症”、利用“炎症”

炎症是一把双刃剑，既有利也有弊。

一方面，炎症是一种保护性反应，它使用致命力量来参与与细菌、病毒、真菌和寄生虫等传染性病原体的生物“战斗”。

另一方面，炎症期间活化白细胞不加区分地释放氧化物和自由基，又会对健康组织带来附带损害。炎症反应持续时间越长，对附带细胞和组织的损害就越广泛。

所以说，炎症受空间、时间和强度限制时，它是“好的”；而当炎症是系统性的、慢性的或失调时，它是“坏的”。

慢性炎症是指急性炎症未能妥善消退而发生的炎症，是许多重要疾病的根源，包括心绞痛、关节炎、炎症性肠病，甚至衰老。

炎症（无论是急性还是慢性）与感染并不相同，死细胞、缺血和刺激性颗粒（包括胆固醇等晶体、二氧化硅等矿物质以及蛋白质聚集体（如阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白）也可能导致炎症。

这种所谓的无菌或无病原体炎症尤为重要，因为它与年龄相关疾病有关。

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总结二：一鸡多吃，Pipeline-in-a-Pill Drug

传统的药物研发基于“一种药物，一个靶点，一种疾病”的“灵丹妙药”理念。

然而，随着理解到慢性炎症是许多（甚至所有）疾病的核心，有机会把能减轻或预防炎症的炎症小体抑制剂视为近乎万能的治疗灵丹妙药。

OLT1177和RRx-001，这两个是临床进展最快的直接炎症小体抑制剂，它们已在50多种不同的疾病中（大部分临床前）显示出活性。

为什么说它和爆款药物擦边，逻辑就在这里！

在潜在应用的广泛性方面能与炎症小体抑制剂相媲美的唯一其他药物类别是糖皮质激素，如氢化可的松、泼尼松和地塞米松。

这些药物在 20 世纪 50 年代首次推出时被誉为“神奇”或“神药”，至今仍在几乎所有医学领域用于治疗或控制急性和慢性炎症。

然而，糖皮质激素与一系列副作用有关，如高血糖、体重增加、抑郁、青光眼、感染、水肿和高血压，而炎症小体抑制剂相关在研产品迄今为止已显示出良好的安全性。

它们不仅可以作为单药使用，还可与糖皮质激素、非甾体抗炎药 (NSAID)、IL-1 阻滞剂或其他炎症小体抑制剂联合使用。