北京
近日，中国农业大学动物医学院刘金华教授团队在《美国科学院院刊》（ PNAS ）上连续发表两篇研究论文《ARRDC4 介导的糖酵解通过果糖-1,6-二磷酸增强对甲型流感病毒的先天免疫》(ARRDC4-mediated glycolysis enhances innate immunity to influenza A virus through fructose-1,6-bisphosphate ) 和《ApoD增加了老年宿主对流感病毒感染的易感性》(ApoD mediates age-associated increase in vulnerability to influenza virus infection)，揭示了流感病毒感染和宿主抗病毒先天免疫相互作用新机制，深化了对流感病毒致病机制的理解，为人畜共患流感病毒的防控提供了理论基础和技术支持。
ARRDC4增强抗病毒先天免疫机制示意图
流感病毒是最重要的呼吸道病原之一，宿主范围广泛，既能感染禽类、猪等多种动物，也能感染人类，造成发病甚至死亡，对公共卫生安全构成严重威胁。流感病毒致病机制与免疫机制一直是流感病毒研究领域的热点问题。由于流感病毒易发生变异，现有特异性抗流感病毒药物因耐药性问题疗效降低，近年来，从宿主角度寻找替代或辅助药物也逐渐成为流感防治的研究热点。
论文《ARRDC4 介导的糖酵解通过果糖-1,6-二磷酸增强对甲型流感病毒的先天免疫》揭示了宿主通过调控糖代谢促进抗病毒先天免疫的新机制。
研究发现，流感病毒感染会加快宿主糖酵解速率，其中糖酵解通路关键调控因子ARRDC4蛋白显著上调。进一步研究表明，ARRDC4通过与限速酶磷酸果糖激酶（PFKM）结合，促进代谢产物果糖-1,6-二磷酸（FBP）的生成；FBP随后激活NF-κB和IRF7介导的I型干扰素（IFN-I）信号通路，增强下游抗病毒免疫反应。值得关注的是，FBP已作为心脏病辅助治疗药物在临床广泛应用。
本研究揭示了其此前未被认识的抗病毒免疫增强作用，为现有药物的再利用及抗病毒治疗提供了新的候选方案，具有重要的临床转化价值。
中国农业大学动物医学院博士研究生李玉涵、博士后王贞、博士研究生王婕为论文的共同第一作者，刘金华教授、代重山教授、孙怡朋教授为共同通讯作者。该研究获科技创新2023重大专项（2023ZD0405304）、国家自然科学基金（32172838, 32402974, 32192451）及中国农业大学“2115人才培育计划”等项目支持。
ApoD在老年人肺组织中高表达，ApoD基因缺失老年小鼠可以显著抵抗流感感染
论文《ApoD增加了老年宿主对流感病毒感染的易感性》揭示了衰老相关蛋白ApoD（载脂蛋白 D）在老年人感染流感病毒致病中的作用。
世卫组织数据显示，全球每年因季节性流感死亡的30万至65万人中，70%-90%为65岁及以上老年群体。值得注意的是，全球正以空前速度步入老龄化，这种人口结构变化将带来重大公共卫生安全挑战。老年人肺部功能衰退、免疫应答能力减弱，但因衰老造成的肺部易感流感病毒机制仍不清楚。研究团队针对该问题，使用衰老小鼠模型解析了流感病毒感染严重程度随年龄增长的机制。
研究发现，衰老可导致肺部ApoD表达升高，流感病毒感染后，ApoD在II型肺泡上皮细胞中进一步富集，诱发了过度线粒体自噬，破坏了线粒体介导的先天免疫信号传导，导致I型干扰素等抗病毒分子生成减少，进而降低肺部免疫能力，增强病毒复制，引发严重流感疾病。
研究同时发现，ApoD缺乏可以保护老年鼠免受严重流感的侵害，提高生存率。此外，研究发现抗衰老化合物ABT-263能够消耗衰老细胞，在老年小鼠中降低ApoD水平，从而限制病毒复制和由此引发的肺损伤，恢复先天抗病毒免疫反应。
研究结果丰富了年龄相关性蛋白与病毒易感性关系理论，为老年人群流感疾病的精准治疗提供了新靶点。中国农业大学动物医学院蒋智民副教授、博士研究生潘文亮和陈宇为论文的共同第一作者，刘金华教授为通讯作者。该研究由国家自然科学基金-重大项目（32192450）和中国农业大学“2115人才培育计划”等项目资助。
来源：中国农业大学
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