中国农业大学刘金华教授团队在流感病毒致病与机体抗感染机制方面取得重要进展

近日，中国农业大学动物医学院刘金华教授团队在《美国科学院院刊》（ PNAS ）上连续发表两篇研究论文《ARRDC4 介导的糖酵解通过果糖-1,6-二磷酸增强对甲型流感病毒的先天免疫》(ARRDC4-mediated glycolysis enhances innate immunity to influenza A virus through fructose-1,6-bisphosphate ) 和《ApoD增加了老年宿主对流感病毒感染的易感性》(ApoD mediates age-associated increase in vulnerability to influenza virus infection)，揭示了流感病毒感染和宿主抗病毒先天免疫相互作用新机制，深化了对流感病毒致病机制的理解，为人畜共患流感病毒的防控提供了理论基础和技术支持。

ARRDC4增强抗病毒先天免疫机制示意图

流感病毒是最重要的呼吸道病原之一，宿主范围广泛，既能感染禽类、猪等多种动物，也能感染人类，造成发病甚至死亡，对公共卫生安全构成严重威胁。流感病毒致病机制与免疫机制一直是流感病毒研究领域的热点问题。由于流感病毒易发生变异，现有特异性抗流感病毒药物因耐药性问题疗效降低，近年来，从宿主角度寻找替代或辅助药物也逐渐成为流感防治的研究热点。

论文《ARRDC4 介导的糖酵解通过果糖-1,6-二磷酸增强对甲型流感病毒的先天免疫》揭示了宿主通过调控糖代谢促进抗病毒先天免疫的新机制。

研究发现，流感病毒感染会加快宿主糖酵解速率，其中糖酵解通路关键调控因子ARRDC4蛋白显著上调。进一步研究表明，ARRDC4通过与限速酶磷酸果糖激酶（PFKM）结合，促进代谢产物果糖-1,6-二磷酸（FBP）的生成；FBP随后激活NF-κB和IRF7介导的I型干扰素（IFN-I）信号通路，增强下游抗病毒免疫反应。值得关注的是，FBP已作为心脏病辅助治疗药物在临床广泛应用。

本研究揭示了其此前未被认识的抗病毒免疫增强作用，为现有药物的再利用及抗病毒治疗提供了新的候选方案，具有重要的临床转化价值。

中国农业大学动物医学院博士研究生李玉涵、博士后王贞、博士研究生王婕为论文的共同第一作者，刘金华教授、代重山教授、孙怡朋教授为共同通讯作者。该研究获科技创新2023重大专项（2023ZD0405304）、国家自然科学基金（32172838, 32402974, 32192451）及中国农业大学“2115人才培育计划”等项目支持。

ApoD在老年人肺组织中高表达，ApoD基因缺失老年小鼠可以显著抵抗流感感染

论文《ApoD增加了老年宿主对流感病毒感染的易感性》揭示了衰老相关蛋白ApoD（载脂蛋白 D）在老年人感染流感病毒致病中的作用。

世卫组织数据显示，全球每年因季节性流感死亡的30万至65万人中，70%-90%为65岁及以上老年群体。值得注意的是，全球正以空前速度步入老龄化，这种人口结构变化将带来重大公共卫生安全挑战。老年人肺部功能衰退、免疫应答能力减弱，但因衰老造成的肺部易感流感病毒机制仍不清楚。研究团队针对该问题，使用衰老小鼠模型解析了流感病毒感染严重程度随年龄增长的机制。

研究发现，衰老可导致肺部ApoD表达升高，流感病毒感染后，ApoD在II型肺泡上皮细胞中进一步富集，诱发了过度线粒体自噬，破坏了线粒体介导的先天免疫信号传导，导致I型干扰素等抗病毒分子生成减少，进而降低肺部免疫能力，增强病毒复制，引发严重流感疾病。

研究同时发现，ApoD缺乏可以保护老年鼠免受严重流感的侵害，提高生存率。此外，研究发现抗衰老化合物ABT-263能够消耗衰老细胞，在老年小鼠中降低ApoD水平，从而限制病毒复制和由此引发的肺损伤，恢复先天抗病毒免疫反应。

研究结果丰富了年龄相关性蛋白与病毒易感性关系理论，为老年人群流感疾病的精准治疗提供了新靶点。中国农业大学动物医学院蒋智民副教授、博士研究生潘文亮和陈宇为论文的共同第一作者，刘金华教授为通讯作者。该研究由国家自然科学基金-重大项目（32192450）和中国农业大学“2115人才培育计划”等项目资助。

来源：中国农业大学