同行致远 | 首个！优于标准疗法，罗氏口服小分子3期积极结果公布

罗氏（Roche）今日宣布其3期evERA研究取得积极结果。该研究在既往接受过CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者中，比较在研疗法giredestrant（GDC-9545）联合依维莫司（everolimus）与标准治疗联合依维莫司的疗效与安全性。根据新闻稿，这是含选择性雌激素受体降解剂（SERD）的全口服治疗方案与标准联合治疗相比获得积极结果的首个头对头3期试验。

evERA研究结果显示，与标准内分泌治疗联合依维莫司相比，该组合在意向治疗（ITT）人群及ESR1突变人群两个共同主要终点上均显著并具有临床意义地改善了无进展生存期（PFS）。总生存期（OS）数据尚不成熟，但已观察到明确的积极趋势。安全性方面，giredestrant联合方案耐受性良好，不良事件与各单药已知安全性一致，未见新的安全性信号。

Giredestrant为一款口服、在研、潜在“best-in-class”的下一代SERD，且具有完全拮抗作用。其设计用于阻断雌激素与雌激素受体结合，诱导受体降解，从而抑制或减缓肿瘤细胞生长。

罗氏旗下基因泰克（Genentech）的研发团队曾在

Journal of Medicinal Chemistry

研究人员指出，虽然首款SERD fulvestrant在2002年首次获得批准，但是它成药特征方面的局限让它只能通过肌肉注射给药，限制了它与靶点的结合和效力。因此，开发口服SERD，并且改良SERD的效力、安全性和口服利用度成为多家公司的研究方向。

首先，研究团队确定了一款在体外拮抗、降解和抑制增殖检测中均表现出高度活性，并且具有好的口服利用度的候选化合物12。然而这款候选化合物因为亲脂性较强，导致成药特征不高。以这款候选化合物为基础，研发团队进行了一系列的化学改造。在维持其活性的同时，降低分子的亲脂性，最终产生的候选化合物26与12相比溶解度提高了10倍，同时在拮抗、降解和抑制增殖检测中表现的活性也提高了2-5倍。

进一步的优化生成了候选化合物33和35，它们具有最强的降解效率，同时在活性和成药性方面取得了良好的平衡。

图片来源：参考资料[2]

基于35和ERα的晶体结构，研究人员对35进行了微调，开发出更多的候选化合物。在经过多重体外检测的评估之后，确定35不但具有良好的降解效率，而且在降解ERα之前就能够有效地抑制ERα的活性，具有防止ERα激活靶点基因的双重功能。

在多种动物模型的检测中，35不但表现出良好的活性，还在体外和体内研究中表现出良好的安全性。而且，它与CDK4/6抑制剂联用时，不但没有表现出不良的药物相互作用，而且在不同的小鼠模型中表现出增强抗癌效果。这款候选化合物最终被选定进入临床开发，也就是正在临床试验中接受检验的giredestrant。

随着今日giredestrant的临床3期试验积极结果的公布，该疗法距离获批上市又近了一步。让我们期待该药物在后续研发过程中顺利推进，早日造福乳腺癌患者。

参考资料：

[1] Positive phase III results show Roche’s giredestrant significantly improved progression-free survival in ER-positive advanced breast cancer. Retrieved September 22, 2025 from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-09-22

[2] Liang et al., (2021). GDC-9545 (Giredestrant): A Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Antagonist and Degrader with an Exceptional Preclinical Profile for ER+ Breast Cancer. Journal of Medicinal Chemistry, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00847

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