上海
剖宫产、子宫肌瘤剔除、清宫术……这些看似“日常”的子宫操作，却在无数女性的子宫壁上悄悄埋下“隐形炸弹”——子宫瘢痕。它像一道被强行缝合的“裂缝”，不仅可能带来长期盆腔钝痛、经量骤减或淋漓不尽，更像一把暗锁：胚胎着床时找不到“好土壤”，不孕率攀升；胎盘为求营养被迫“扎根”过深，前置胎盘、胎盘植入、产时大出血接踵而至；更凶险的是，随着孕周增大，瘢痕处肌壁变薄，随时可能“引爆”子宫破裂，一尸两命。
遗憾的是，这块“疤”背后的成纤维细胞异常活化、胶原交联紊乱、血管再生失衡等机制长期无人破解，临床只能被动“补洞”，缺乏从源头软化、重塑瘢痕的精准武器，成为妇产科领域久攻不下的“暗礁”。
近日，陆军军医大学张建祥教授/重庆医科大学附属第一医院漆洪波教授团队在Nature Communications上发表了题为
Identifying fibroblast-derived sFRP2 as a therapeutic target and engineering siRNA therapy for uterine scarring的研究性论文。这一项研究首次发现，子宫成纤维细胞分泌的sFRP2蛋白是驱动子宫瘢痕形成的“关键推手”，并通过靶向sFRP2siRNA疗法，在小鼠子宫瘢痕模型中成功减少瘢痕形成、改善妊娠结局。这一发现为子宫瘢痕的预防和治疗提供了全新靶点与策略。
瘢痕形成的“元凶”终于浮出水面。研究团队锁定了关键蛋白 sFRP2。为找出瘢痕背后的关键调控因子，科研人员将瘢痕子宫与正常子宫的组织样本进行转录组 “全面体检”，在海量基因与蛋白数据中，sFRP2 蛋白的异常高表达格外醒目，尤其是在成纤维细胞内大量聚集，成为显著的 “异常信号”。要知道，成纤维细胞本是组织修复的 “泥瓦匠”，负责在创面合成胶原、搭建修复框架，维持组织的正常结构与弹性。但当 sFRP2 蛋白大量出现时，这些 “泥瓦匠” 仿佛被注入了 “强心剂”：它们不再按正常节奏进行修复，反而进入过度活跃状态，疯狂合成并分泌胶原蛋白。原本该有序修复的创面，在过量胶原的堆积下，逐渐失去弹性、变硬变韧，最终形成了硬邦邦的瘢痕组织，反而影响了子宫的正常结构与功能。
为了坐实sFRP2的“罪魁祸首”身份，研究人员把实验从临床样本延伸到小鼠子宫。他们先构建剖宫产术后瘢痕子宫模型，转录组图谱再次印证：sFRP2在瘢痕区“亮度”翻倍，表达时空曲线与胶原沉积完全同步。接着，他们给健康小鼠子宫“空降”高剂量sFRP2——无需任何机械损伤，仅一周便出现肌壁变厚、弹性下降、胶原束交联紊乱等典型瘢痕样改变。敲低sFRP2后，手术诱导的子宫瘢痕面积缩小，成纤维细胞胶原分泌量和α-SMA表达显著下降，证实sFRP2是瘢痕形成的必需启动分子。
sFRP2调控瘢痕形成的双重机制。其一，激活非经典 Wnt 信号通路。在这一机制中，sFRP2 首先与细胞内的 WNT5A 蛋白发生特异性结合，二者形成功能复合物后，会显著促进 WNT5A 蛋白的重新分泌。重新释放的 WNT5A 能够持续激活下游信号传导级联，而这一信号激活过程的核心作用，是诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞发生表型转化 —— 值得注意的是，肌成纤维细胞相较于普通成纤维细胞，其胶原蛋白合成能力会大幅增强，为后续胶原沉积奠定基础。其二，诱发细胞外钙内流。sFRP2 还能通过与细胞膜表面的 FZD5 受体结合，触发细胞膜上钙离子通道的开放，导致细胞外大量钙离子快速涌入细胞内部。细胞内钙离子浓度的骤升会进一步激活成纤维细胞内的纤维化相关信号通路，显著加剧其纤维化活性，促使细胞更活跃地参与胶原合成与组织重塑。这两种机制并非独立作用，而是形成 “协同作战” 的效应：一方面通过细胞表型转化提升胶原合成能力，另一方面通过钙内流强化纤维化活性，双重作用共同推动胶原蛋白在组织局部过度沉积，同时破坏子宫肌层原有的正常结构排列，最终导致瘢痕组织的形成。
siRNA（小干扰 RNA）与脂质纳米颗粒（LNP）的协同使用，精准“沉默”sFRP2
科研人员先设计出可特异性识别并作用于 sFRP2 的 siRNA，这类小分子 RNA 的核心作用是 “沉默” 目标蛋白表达；为保证 siRNA 能精准到达病灶、不被体内环境降解，团队选用脂质纳米颗粒（LNP）作为 “递送载体”，将 siRNA 包裹其中，形成稳定的 LNP/si-sFRP2 复合物。在小鼠子宫瘢痕模型的验证实验中，LNP/si-sFRP2 被递送至子宫瘢痕部位后，展现出显著治疗效果：一方面，sFRP2 蛋白的异常表达被有效抑制，从源头阻断了瘢痕形成的关键信号；另一方面，随着 sFRP2 “沉默”，过度沉积的胶原蛋白明显减少，受损子宫肌层逐步恢复正常结构，子宫内膜功能也得到改善（图1）。更具临床价值的是，该靶向治疗还改善了妊娠结局：接受治疗的小鼠，胚胎着床更稳定，胎盘发育恢复正常，最终流产率与胎儿畸形率均显著下降（图2），为子宫瘢痕相关疾病治疗提供了新方向。
研究首次锁定sFRP2是子宫瘢痕核心开关，为靶向新药画出“蓝图”；同时用LNP包裹siRNA实现局部静默，既精准又安全，验证了核酸疗法的可行性。更值得期待的是，sFRP2在心肌、肺等纤维化病灶同样高表达，这一“瘢痕密码”有望跨器官应用，成为抗纤维化治疗的通用抓手。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62248-1
制版人： 十一
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