突破实体瘤治疗瓶颈！北京协和医学院赵海涛团队等研发“三合一”新型免疫疗法破解胆道癌治疗难题

对于全球每年超20万新发的胆道癌（BTC）患者而言，晚期确诊往往意味着有限的治疗选择——化疗联合免疫治疗的传统方案中位总生存期仅约12个月，且副作用显著。近日，一项发表于国际顶级医学期刊《Cell Reports Medicine》的最新研究，或许正为这一领域带来革命性突破：北京协和医学院赵海涛教授等研究团队通过“三合一”策略改造的外周血T细胞疗法（ScTILs），在早期临床试验中使部分晚期胆道癌患者的中位总生存期延长至18.3个月，且安全性远超传统细胞疗法。

图形摘要

实体瘤治疗三大难关：为何胆道癌成试金石？

胆道癌因肿瘤异质性高、微环境免疫抑制强、T细胞难以有效扩增，长期被视为"最难治的实体瘤"之一。

• 异质性难题：肿瘤细胞表面抗原千变万化，单一靶点的CAR-T疗法难以覆盖所有癌细胞；

• 微环境抑制：肿瘤周围分布大量PD-L1等"免疫刹车"分子，导致T细胞失活；

• 扩增困境：体外培养T细胞易衰老，而依赖手术标本的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）制备复杂、成功率低。

这三大障碍让传统CAR-T在血液瘤的成功经验难以复制到实体瘤。研究团队的目标是为实体瘤治疗找到一把万能钥匙。

“三合一”策略：从外周血中唤醒抗癌大军

超级循环肿瘤浸润淋巴细胞样细胞（ScTILs）的结构设计：天然T细胞受体（TCR）与增强受体（ER）的整合增强T细胞功能

针对上述痛点，研究团队创新提出“三合一”改造方案，从外周血中筛选出具有肿瘤识别能力的PD-1阳性T细胞（cTILs），并通过基因编辑为其装上三件装备：

1、增强受体（ER）：融合抗PD-L1抗体片段与CD28共刺激域，如同给T细胞安装信号转换器——当遇到肿瘤释放的PD-L1"刹车"时，ER能将其转化为激活信号，解除T细胞抑制；

2、扩增因子（CFE）：搭载靶向CD19的CAR结构，利用患者体内正常B细胞作为扩增引擎，让改造后的T细胞在体内快速增殖，无需体外长期培养；

3、PD-1阳性细胞筛选：借鉴黑色素瘤研究经验，通过PD-1这一标记物精准筛选外周血中识别肿瘤新抗原的T细胞，解决异质性问题。

简单来说，这就像一支智能抗癌部队——既能精准识别肿瘤，又能在肿瘤微环境中自我激活，还能借助体内B细胞自我扩军。

CFE扩增的ScTILs在B细胞存在下体内高效抑制肿瘤生长

从实验室到病床：体外杀瘤、体内控癌双验证

外周血PD-1阳性T细胞中富集新抗原特异性T细胞克隆

为验证ScTILs的有效性，研究团队开展了多维度实验：

• 体外杀伤实验：改造后的ScTILs对表达PD-L1的肿瘤细胞（如淋巴瘤Raji细胞、膀胱癌J82-ESO1细胞）的杀伤效率较传统CAR-T提升3-5倍；

• 动物模型试验：在移植了患者来源肿瘤（PDX）的小鼠中，ScTILs治疗组肿瘤体积较对照组缩小80%以上，且随着时间推移持续抑制肿瘤生长；

• 机制探索：通过单细胞测序和ELISpot检测发现，PD-1阳性T细胞中富含能识别肿瘤新抗原的超级T细胞，经ER激活后分泌更多IFN-γ等抗癌因子。

输注后不同时间点CD19 CAR拷贝数及CD19阳性B细胞比例相对于基线的动态变化

ScTILs治疗的疗效分析

基于前期实验，研究团队开展了小规模临床试验（n=10），纳入经多线治疗失败的晚期胆道癌患者。结果显示：

• 生存获益显著：在剂量1×10⁸-5×10⁸的"中低剂量组"中，5例基线B细胞水平正常的患者中位总生存期达18.3个月（传统一线治疗仅12个月），疾病控制率（DCR）100%；

• 安全性突出：未出现3级以上严重副作用，无细胞因子风暴（CRS）或神经毒性（ICANS），仅60%患者出现短暂发热（≤38.5℃），20%出现淋巴细胞减少（与治疗机制相关）；

• 突破传统限制：无需化疗预处理清除淋巴细胞，也无需大剂量IL-2辅助，制备周期缩短至15-21天（传统TILs需3-4周）。

最让人惊喜的是，一位67岁的肝内胆管癌患者（S003），接受ScTILs治疗后肿瘤缩小超过50%，且生存期已超过24个月，这在传统治疗中几乎不可能实现。

接受ScTILs治疗患者的B细胞药效学指标及免疫球蛋白、细胞因子浓度

总结与未来展望

尽管成果亮眼，研究团队也坦言当前局限性：样本量较小（仅10例）、高剂量组（1×10⁹）疗效反而不佳（可能与细胞耗竭有关）、长期疗效数据待积累。下一步，研究团队将扩大样本量，探索ScTILs在其他实体瘤（如胰腺癌、胃癌）中的应用，并优化细胞制备工艺。更重要的是，研究团队希望通过“三合一”策略，为实体瘤细胞治疗提供可复制的通用模板——无需依赖手术标本、无需复杂预处理，让更多患者受益。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00422-7

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