同天启动两项三期临床！罗氏的Aβ抗体进入临床最后阶段

近日（20250912），罗氏在clinical trials网站上，登记了一项关于Aβ抗体药物trontinemab（anti-Aβ/TfR1），在早期症状阿尔茨海默病受试者中，启动两项三期临床试验NCT07169578和NCT07170150的研究信息，这两项临床都预计于10月27日启动，分别入组人数为800例，这也意味着该药物迈入临床阶段的最后时刻，距离上市已经不远。

关于TRONTIER 21和TRONTIER 2的区别：二者同样采用随机、双盲、安慰剂对照的设计，但在具体的招募标准、样本量、研究中心分布等方面TRONTIER 2可能与TRONTIER 1有所不同，以确保研究结果的可靠性和广泛适用性。

关于trontinemab

Trontinemab是罗氏开发的新型重磅Aβ抗体药物，其除了采用独特的Aβ抗原表位，同时采用了Brainshuttle技术，通过偶联能结合Transferrin Receptor转铁蛋白受体的模块，得以大幅提高穿透血脑屏障（BBB）的能力，提高到达脑部的分布能力。

具体来讲，trontinemab是一种双特异性“2+1”单克隆抗体，其靶点主要包括以下两个：

淀粉样蛋白β（Aβ）：Aβ是阿尔茨海默病（AD）的关键病理特征之一。在AD患者的大脑中，Aβ会异常聚集形成淀粉样蛋白斑块，这些斑块会干扰神经细胞之间的信号传递，导致神经细胞功能障碍和死亡，进而引发认知功能下降和记忆丧失等症状。

转铁蛋白受体1（TfR1）：TfR1是一种跨膜蛋白，主要负责在细胞表面介导铁的摄取。在中枢神经系统中，TfR1在血脑屏障（BBB）的内皮细胞上高表达，是药物进入大脑的重要靶点之一。BBB是一种选择性通透的屏障，能够阻止大多数大分子药物进入大脑，这给AD等中枢神经系统疾病的治疗带来了很大的挑战。

作用机制：Trontinemab通过其抗Aβ抗体片段与Aβ斑块特异性结合，能够识别并结合Aβ的特定表位。这种结合可以触发免疫细胞的Fc受体介导的吞噬作用，从而促进Aβ斑块的清除，减少大脑中Aβ的积累，延缓或改善AD患者的认知功能衰退；另一方面，trontinemab通过其抗TfR1抗体片段与TfR1结合，利用转铁蛋白受体介导的转运机制，使药物能够更有效地穿过BBB，进入大脑。

这种“Brainshuttle”技术使得trontinemab在低剂量下就能在中枢神经系统中实现高暴露量，从而更有效地清除大脑中的Aβ斑块，同时降低了因高剂量给药而带来的副作用风险，如淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）等。

Brainshuttle技术是罗氏的一种创新的药物递送技术，主要用于提高大分子药物（如抗体）穿越血脑屏障（BBB）的能力，从而有效递送药物至中枢神经系统。

关于Brainshuttle技术

Brainshuttle技术通过在抗体上融合一个针对TfR1的抗体片段，使药物能够与TfR1结合。当药物与TfR1结合后，会形成内体隔室，内体隔室通过细胞质并最终通过转胞吞作用进入大脑。这一过程使得药物能够主动、快速地穿越血脑屏障。在临床试验中，使用Brainshuttle技术的Trontinemab在3-6个月内即可清除脑内淀粉样蛋白斑块，而传统抗体通常需要12-18个月。

Trontinemab临床I/IIb结果

不同剂量（1.8 mg/kg和3.6 mg/kg）的trontinemab在不同时间点（BL, D50, D78, D106, D196）对淀粉样蛋白水平的影响不同：

1.8 mg/kg和3.6 mg/kg剂量的trontinemab均显示出快速和显著的淀粉样蛋白清除效果，其中，81%的患者（3.6 mg/kg）在28周内实现了淀粉样蛋白PET阴性。65%的患者（1.8 mg/kg）在28周内实现了淀粉样蛋白PET阴性。

不同剂量（1.8 mg/kg和3.6 mg/kg）的trontinemab在临床试验中的安全性数据，特别是淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率：

结果显示安全性和耐受性良好，ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常）发生率低，贫血有限且短暂，输液反应（IRR）可控。

Trontinemab的最新临床结果

在2025年7月的AAIC上，罗氏公布了trontinemab治疗阿尔茨海默病（AD）的扩展期最新临床数据。

数据主要来自队列3（1.8 mg/kg）和4（3.6 mg/kg）的患者，共计149人。

在先前的报道中，trontinemab在1.8 mg/kg和3.6 mg/kg剂量下，与安慰剂相比，在治疗12周和28周后，能够迅速且显著地减少淀粉样蛋白。

该次更新的扩展期数据显示，与1.8 mg/kg剂量相比，3.6 mg/kg剂量的trontinemab在D50 PET、D78 PET和D106 PET中显示出更优秀的淀粉样斑块清除效果。

综合两个阶段的数据，3.6 mg/kg剂量的trontinemab在治疗后D196时，有91%的患者的淀粉样蛋白水平低于阳性阈值，而1.8 mg/kg剂量组在同一时间点有65%的参与者淀粉样蛋白水平低于阈值，这表明trontinemab降低AD患者脑中淀粉样蛋白的效果具有剂量依赖性。

在安全性方面，3.6 mg/kg剂量组的不良事件（SAEs）较少，且因不良事件退出研究的参与者数量也较低。在3.6 mg/kg剂量组中，有4.1%的参与者经历了严重不良事件（均与研究药物无关，且无脑部大出血）。输液相关反应（IRR）在所有剂量组中都是常见且可管理的，通常为轻度至中度，并且可以通过预处理药物进行控制，尤其是在第一次给药时。

值得重点关注的是，3.6 mg/kg剂量组中，ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/渗出）方面，总体发生率较低，仅为1.4%；ARIA-H（淀粉样蛋白相关影像学异常-微出血和铁血黄素沉积）的发生率为2.7%。这表明，trontinemab在较高剂量下具有快速且深度的淀粉样斑块清除效果，同时ARIA事件较少，显示出良好的安全性和耐受性。

以上这些结果表明，trontinemab在较高剂量下具有快速且深度的淀粉样斑块清除效果，同时ARIA事件较少，显示出良好的安全性和耐受性。

Trontinemab的III期临床设计

TRONTIER 21和TRONTIER 2的受试者均为早期症状性阿尔茨海默病患者：

筛选阶段，持续时间最长为8周，诱导阶段trontinemab剂量为3.6 mg/kg Q4W，持续24周，维持期剂量为3.6 mg/kg Q12W，持续72周：

主要临床终点为临床痴呆症评分总和 (CDR-SB) 从基线到第 72 周的变化。

关键次要终点为ADAS-Cog13，用于评估认知功能； ADCS-ADL，用于评估日常生活能力；MMSE，用于评估总体认知状态；CDR-GS TTE，用于评估认知和功能的综合变化。

生物标志物：（1) Amyloid and Tau PET，用于评估大脑中的淀粉样蛋白和Tau蛋白水平。(2) CSF and plasma，用于评估脑脊液和血浆中的生物标志物。

这两项三期临床将在全球18个国家中进行试验，临床中心超过150个。

总体来看，trontinemab在早期临床阶段初步验证了其脑穿透的优势，同时安全性极为可控，未来值得期待。罗氏作为AD抗体的持续探索者，可能也将迎来突破性的转机。

参考资料来源于企业官网及部分网络资源。

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