中国博后一作Nature论文：揭示溶酶体膜上mTORC1激活的结构机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）通过整合生长因子（GF）与营养信号，激活与细胞生长相关的合成代谢过程，同时抑制自噬等分解代谢过程。通过结节性硬化复合体传导的生长因子信号，可调控溶酶体定位的小 GTP 酶——脑内富集 RAS 同源物（RHEB）的活性。RHEB-GTP 与 mTORC1 中 mTOR 激酶亚基的直接结合，通过诱导大规模构象变化，以变构方式激活该激酶活性。

2025 年 9 月 17 日，加州大学伯克利分校James H. Hurley团队（崔志成博士为第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Structural basis for mTORC1 activation on the lysosomal membrane 的研究论文。该研究揭示了溶酶体膜上mTORC1激活的结构基础，从而解析了 mTORC1 激活的完整结构机制。

在这项最新研究中，研究团队通过 RHEB、RAG GTPases 和 Ragulator 复合物重构了 mTORC1 在膜上的激活过程。冷冻电镜结构显示，RAPTOR 和 mTOR 直接与膜发生相互作用。

膜锚定结构的完全结合是确保 mTOR 激酶活性位点催化残基最佳排列的必要条件。来自生长因子和营养信号的汇聚驱动 mTORC1 以四步过程在溶酶体膜上完成招募与激活——

1）RAG–Ragulator 驱动其招募至距溶酶体膜约 100 Å 范围内；

2）RHEB 驱动其进一步接近至约 40 Å 范围内；

3）RAPTOR 与膜结合引发中间酶活状态；

4）mTOR 与膜结合实现完全酶活激活。

RHEB 作用与膜结合效应共同导致完整的 mTORC1 催化激活，这一发现从结构层面解释了生长因子和营养信号在溶酶体上的整合机，为理解 mTORC1 在肿瘤、代谢疾病等病理状态中的异常调控提供了结构基础，也为未来的靶向治疗策略提供了新方向。

在溶酶体膜上募集和激活 mTORC1 的模型

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09545-3