中国科大附一院采用体内CAR—T细胞治疗系统性红斑狼疮研究登顶《新英格兰医学杂志》

9月18日，国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)在线发表一项重要医学突破——中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)(以下简称“中国科大附一院”)风湿免疫科主任陈竹教授团队成功开展全球首次基于脂质纳米颗粒(LNP)体内嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR—T)治疗系统性红斑狼疮(SLE)临床研究，并取得阶段性关键进展。该研究成果以“In vivo CD19—CAR T—Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus”为题刊发，在国际上首次明确了基于靶向LNP体内CAR—T治疗SLE的临床可行性，为全球复发难治性系统性红斑狼疮患者带来希望。

研究初心：聚焦系统性红斑狼疮的临床治疗困境

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以多系统多脏器受累、体内存在大量自身抗体为核心特征的自身免疫疾病，以育龄期女性为主要发病人群，对患者身体健康构成严重威胁。

长期以来，SLE 始终缺乏能根治的疗法。现有治疗药物包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等，虽然能在一定程度上缓解临床症状、降低疾病活动度，但仍面临两大关键问题：一是部分患者治疗应答不佳或病情反复复发；二是长期使用激素和免疫抑制剂导致严重不良反应发生率超过30%，临床对新型安全有效的治疗方案需求迫切。

嵌合抗原受体T细胞(CAR—T)疗法是近年来细胞免疫治疗领域的重大突破，通过基因工程改造T细胞，使其表达能靶向特定抗原的嵌合受体，从而识别并消灭表达相应抗原的靶细胞，达到治病目标。2021年，德国埃尔朗根—纽伦堡大学Georg Schett教授首次将靶向CD19的CAR—T疗法应用于复发难治性系统性红斑狼疮治疗，相关研究显示，患者致病性B细胞一周内清除、病情迅速缓解。随后，国内外多个研究团队持续推进CAR—T治疗自身免疫性疾病的临床研究和探索性治疗。

然而，CAR—T细胞生产工艺复杂、制备周期长、成本高昂，且患者治疗前需要接受化疗清淋预处理，大幅增加感染风险，这些因素严重限制了其广泛应用。

研究创新：CAR—T细胞从“体外制备”到“体内生成”

体内CAR—T技术通过脂质纳米颗粒(LNP)递送编码CAR的信使核糖核酸mRNA，可以直接在体内生成CAR—T细胞，避免了传统CAR—T复杂的体外制备过程，同时大幅降低生产成本，缩短治疗周期。

本研究中，陈竹教授团队采用的HN2301是一种新型靶向CD8的LNP制剂，包裹编码CD19—CAR的mRNA。研究经过严格的伦理审核和知情同意后，纳入了5例复发难治性SLE女性患者，年龄31—46岁，病程7—18年。

所有患者基线SLE疾病活动性指数(SLEDAI—2K)介于8—22分，4例合并狼疮肾炎，均曾使用多种免疫抑制剂和生物制剂(包括环磷酰胺、他克莫司、贝利尤单抗和泰它西普等)，但疗效不佳，表明这些患者具有难治性特征。

治疗方案采用剂量递增策略，前2例患者接受2mg小剂量静脉输注，后续患者调整为单次输注4mg，每隔48小时重复给药2—3次。

研究结果显示，给药6小时后，患者外周血中即可检测到CD8+CD19—CAR T细胞，B细胞水平降至给药前的10%。剂量调整后，每次输注后6小时，外周血CD19—CAR T细胞比例达到峰值(最高超过60%)，并在2—3天内降至基线水平。

重复4mg给药6小时后，患者外周血B细胞实现完全耗竭(