Adv Sci | 史玉玲/郭春源团队揭示银屑病炎症新机制：角质形成细胞脂肪酸代谢重编程的关键作用

银屑病是一种常见且易复发的慢性炎症性皮肤病，全球患病率约2–3%，我国患者人数超过1000万。该疾病不仅严重影响患者的身心健康，还造成沉重的社会与经济负担。尽管当前已有包括生物制剂在内的免疫抑制治疗手段已显著改善患者预后，但仍存在治疗费用高、长期使用副作用明显、疗效随时间衰减以及停药后易复发等问题。因此，迫切需要开发机制明确、靶点新颖、兼具安全性和实用性的治疗策略【1】。近年来，研究逐渐发现皮肤局部代谢异常，尤其是脂肪酸代谢紊乱，在银屑病等炎症性皮肤病的发生发展中发挥重要作用。其中，多不饱和脂肪酸（PUFA）的失衡与疾病严重程度密切相关【2, 3】。脂肪酸代谢重编程被认为是炎症反应的发生和免疫放大的核心环节，但其关键代谢酶及上游调控机制在银屑病中的作用仍未被充分阐明【4】。靶向这些关键代谢途径，不仅有望恢复局部脂质稳态，还可能与现有免疫靶向疗法形成互补，具备特异性强、易于药理学验证及外用干预可行等优势。因此，深入解析脂肪酸代谢–免疫互作的机制，对于推动银屑病发病机制研究和新型治疗策略开发具有重要科学意义与临床应用价值。

近日，上海市皮肤病医院/同济大学附属皮肤病医院史玉玲/郭春源教授团队在Advanced Science杂志发表题为Reprogramming of Fatty Acid Metabolism via PPARα-Orchestrated FADS2 in Keratinocytes Modulates Skin Inflammation in Psoriasis的研究论文。该研究聚焦银屑病这一常见且易复发的慢性炎症性皮肤病，系统揭示了角质形成细胞中脂肪酸去饱和酶FADS2介导的脂肪酸代谢重编程在银屑病炎症调控中的核心作用，创新性地提出了“PPARα–FADS2–DHA–NF-κB”代谢–免疫调控轴，不仅深化了对银屑病发病机制的理解，也为开发靶向代谢–免疫互作的精准治疗策略提供了关键科学依据。

该研究从皮肤局部代谢微环境入手，聚焦PUFA代谢紊乱，通过整合公共转录组数据并结合临床样本验证，发现银屑病皮损中多个PUFA合成相关酶表达下调，其中FADS2——PUFA合成通路中的关键限速酶——下调最显著且一致，并在IL-23抑制剂治疗后其表达得到恢复，提示FADS2的缺失可能在银屑病发生发展中发挥核心作用，是驱动炎症持续加重的重要代谢异常因素。

研究团队进一步通过AAV9-K14递送系统，在角质形成细胞中实现对FADS2的特异性调控。结果表明，沉默FADS2可显著加重小鼠银屑病样炎症，表现为表皮增厚、角质形成细胞异常增殖加剧，以及炎症因子和中性粒细胞趋化因子的上调；而在角质形成细胞中过表达FADS2则能够显著减轻银屑病样炎症表型。

在机制层面，研究发现FADS2沉默可通过促进NF-κB p65磷酸化增强炎症因子和趋化因子的释放；相反，FADS2过表达则能有效抑制炎症反应。脂质组学分析显示，FADS2缺失会导致DHA合成受阻，打破了PUFA稳态；而外源性补充DHA可部分逆转其促炎效应，并抑制NF-κB p65的活化，证实“FADS2–DHA”轴是重要的内源性抗炎通路。

上游机制研究中，团队发现PPARα是FADS2的关键转录激活因子，其在银屑病皮损中与FADS2同步下调。沉默PPARα可降低FADS2的表达并加剧炎症；而使用PPARα选择性激动剂WY14643则可恢复FADS2表达并显著抑制炎症。值得注意的是，在FADS2缺失的背景下，WY14643的抗炎作用几乎消失，提示PPARα的抗炎效应依赖于FADS2。体内实验进一步验证，外用WY14643可显著改善银屑病样皮损，减轻表皮增厚和中性粒细胞浸润，抑制NF-κB活化并恢复FADS2表达，但该效果在FADS2沉默的条件下丧失。

综上所述，该研究首次在银屑病中构建“PPARα–FADS2–DHA–NF-κB”代谢-免疫调控轴，揭示FADS2在银屑病脂质代谢重编程中的核心地位，为银屑病治疗提供新靶点。同时，研究证实PPARα激动剂可通过代谢调控缓解银屑病炎症，开辟了"代谢-免疫"双向调控的治疗新策略，与传统免疫抑制疗法形成互补。该研究成果不仅深化了对银屑病发病机制的认知，更为开发机制明确、靶向性强、安全性高的代谢干预疗法提供了重要科学依据，具有重要的临床转化价值和广阔的应用前景。

图1. PPARα–FADS2轴在银屑病角质形成细胞炎症中的作用机制图

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417049

制版人：十一

参考文献

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