能成药，有疗效！这篇Nature研究的思路，清晰明了！表型、机制、治疗，一样都不少！

CAF（癌相关成纤维细胞）是一类异质性细胞，通过重塑细胞外基质、旁分泌信号和免疫抑制来支持肿瘤生长和转移。CAF 通过直接抑制 CD8⁺ T 细胞或招募 MDSC（髓系抑制细胞）来抑制抗肿瘤免疫，从而限制免疫检查点抑制（ICB）的疗效。胞质酶 NNMT 是一种代谢调控因子，可将正常成纤维细胞重编程为 CAF。NNMT 催化 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）向烟酰胺（NAM）转移甲基，生成 1-甲基烟酰胺（1-MNA）和 S-腺苷高半胱氨酸（SAH）。该反应耗尽甲硫氨酸循环中甲基，降低DNA、RNA和组蛋白甲基化水平，导致表观遗传学变化。基质中 NNMT 表达增加可促进肿瘤生长和转移，并与多种癌症的生存不良相关。然而，表达 NNMT 的 CAF 促进肿瘤进展的具体机制仍不清楚。

2025年7月，Nature杂志发表题为NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity的研究论文，发现并证实 NNMT 在所有 CAF 亚型中表达，并通过分泌补体因子招募 MDSC 至肿瘤，促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。研究还开发了一种高效 NNMT 抑制剂（NNMTi），可抑制 CAF 驱动的 MDSC 招募，减少体内肿瘤生长和转移，并增强 ICB 的疗效（引靶入药，引药入疾）。

一．间质 NNMT 降低 CD8⁺ T 细胞丰度。研究对 55 个样本的组织芯片（TMA） 进行空间转录组分析，结合免疫组化和免疫去卷积，发现 NNMT high 间质中 CD8⁺ T 细胞显著减少（表型）。结合单细胞 RNA 测序解析 7 例 HGSOC 患者的网膜转移灶，鉴定出 8 个 CAF 亚群，并确认 NNMT 在所有亚群中高表达。跨癌种数据集分析亦验证 NNMT 的普遍性，提示其在 CAF 免疫抑制作用中的关键调控作用。

二．间质成纤维细胞Nnmt 敲除可减少肿瘤负担。利用 Nnmt⁻/⁻ 小鼠 多种肿瘤模型（卵巢癌、乳腺癌、结肠癌）发现，缺失间质 NNMT 可显著减轻肿瘤负担和转移，并增强 CD8⁺ T 细胞数量与功能。骨髓移植实验表明效应主要源自非免疫间质。共注射实验进一步证实，成纤维细胞中恢复 NNMT 表达即可促进肿瘤生长，凸显 NNMT 在 CAF 介导肿瘤进展中的关键作用。

三．表达NNMT 的成纤维细胞通过分泌补体 C3 激活 C5a 信号，特异性招募 Ly6C^high 单核细胞，并诱导其形成高 PD-L1 的 M-MDSC 表型，从而抑制 CD8+ T 细胞功能。C3 缺失或 C5aR 阻断可显著减少单核细胞迁移并逆转免疫抑制作用。

四．机制：NNMT → SAM 耗竭 → H3K27me3 低甲基化 → CAF 基因激活。NNMT 消耗成纤维细胞内SAM，导致抑制性组蛋白标记H3K27me3低甲基化，上调补体因子和 CAF 相关基因，推动 CAF 样表型形成。补充甲硫氨酸可恢复 SAM 水平，抑制 NNMT 驱动的基因表达变化。

五．通过高通量筛选 15 万余小分子，发现并优化 NNMT 抑制剂 NCGC00685960（NNMTi），其 IC50 <10 nM，特异性强且口服生物利用度达 47%。NNMTi 在 CAFs 中可降低 1-MNA、恢复 SAM 水平、逆转 H3K27 低甲基化，并抑制胶原收缩和 α-SMA 表达，显著改善 CAF 表型。体内实验显示 NNMTi 能有效抑制 NNMT 活性 24 小时，优于现有抑制剂，展现潜在治疗价值。

体内实验证明NNMT 抑制剂（NNMTi）在多种肿瘤模型中显著抑制原发灶及转移，主要通过作用于癌相关成纤维细胞（CAFs），降低其数量和亚型比例，逆转低甲基化状态并减弱免疫抑制。NNMTi 减少 C3 和 PD-L1 高表达单核细胞，增强 CD8⁺ T 细胞活化，并与抗 PD-1 或抗 CD47 联合治疗表现出协同抑瘤作用，显示其通过重塑肿瘤微环境（TME）增强免疫检查点阻断疗效的潜力。

本研究发现并确证NNMT 是 CAF 的关键表观遗传调控因子。机制是表达 NNMT 的 CAF细胞通过分泌补体和 招募MDSC，抑制 CD8⁺ T 细胞，促进肿瘤生长和转移。NNMTi（小分子抑制剂）可逆转表观遗传改变，减少 CAF 亚型及免疫抑制，抑制肿瘤生长并增强免疫检查点阻断疗效，显示靶向基质的治疗潜力。