一代靶向药辅助治疗效果不佳，肺癌ALK阳性患者术后辅助治疗

作者：seacat

目前，ALK阳性非小细胞肺癌手术后标准治疗之一是用二代ALK靶向药阿来替尼治疗2年。2025年世界肺癌大会（WCLC 2025）报道了一项一代ALK靶向药克唑替尼术后辅助治疗ALK阳性非小细胞肺癌的随机对照研究（E4512），研究结果显示辅助化疗+/-放疗后接受克唑替尼2年治疗和观察的中位无复发生存期（DFS）无没有显著差异（72.8个月vs 75.1个月）。

那是不是ALK阳性术后辅助治疗就不需要靶向治疗呢？

克唑替尼辅助治疗研究有一个很重要的问题，克唑替尼组只有40%的患者完成2年的治疗，中位治疗时间只有13.5个月，说明一半的患者一年多内就停药了，那靶向药防复发的效果很可能受到影响，此外由于入组的患者是辅助化疗+/-放疗后没有出现复发的患者，属于预后相对好的患者，因此E4512研究中观察组的中位DFS也优于过往报道的数据，导致克唑替尼理论上有限的优势也被抵消了。

E4512研究结果提示第一代的克唑替尼不适合用于辅助治疗（不良反应导致治疗完成率低），但不改变目前阿来替尼用于辅助治疗的标准。

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克唑替尼和阿来替尼辅助治疗研究的区别

WCLC 2025报道了克唑替尼辅助治疗ALK阳性非小细胞肺癌的E4512研究后，很多人自然就会拿阿来替尼辅助治疗的ALINA研究来比较。但实际上这两个研究的设计差别还是比较大的，最明显的差别是ALINA研究是入组手术完成的患者，阿来替尼组是不接受化疗和放疗的，而E4512研究，是入组辅助化疗+/-放疗后没有复发进展的患者（重点），最晚可以手术后11个月才开始靶向治疗或观察，属于预后相对好的患者，克唑替尼组大部分患者接受过化疗，部分还接受了放疗。

此外两个研究入组患者的疾病分期和种族组成存在一定的差异。ALINA研究入组的是IB期（肿瘤≥4 cm）、II期或IIIA期（第7版）患者，而E4512则入组IIA期-IIIB期（第8版）患者，E4512研究入组的患者分期更晚一点。ALINA研究入组的亚裔约占55%，白人40%多，而E4512则70%为非西班牙裔白人。

图一 ALINA研究和E4512研究中患者治疗方案的差异

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克唑替尼的拉垮和观察组的强势

E4512研究中，克唑替尼组和观察组的中位DFS无没有显著差异（72.8个月vs 75.1个月）。克唑替尼组的拉垮体现在DFS曲线基本不存在长的平台期，甚至在10个月前复发率还高于观察组。而ALINA研究中阿来替尼组的中位DFS未达到，DFS曲线则有很长的平台期，而且6个月时就和化疗组分开，12个月时明显分开且一直分开，体现了阿来替尼治疗期间对疾病有很好的控制，且停药后依然对疾病有控制。

克唑替尼对疾病控制不足的原因除了自身的药效，更关键是治疗完成率低，E4512研究中克唑替尼组只有40%的患者完成了2年的克唑替尼治疗，中位治疗时间只有13.5个月，停止治疗的第一大原因是不良反应（27%），而因为疾病复发而停药则只有5%。这些说明克唑替尼对疾病的控制还说得过去，只有5%的患者因为疾病复发停药，但接近一半的患者用药时间在一年以下，克唑替尼的疗效又怎能完全发挥呢？

阿来替尼的治疗完成率则较高，中位治疗时间23.9个月，65.6%的患者完成了2年治疗，5.4%的患者因不良反应停药，6.2%的患者因疾病复发停药。虽然阿来替尼因为复发停药的比例比克唑替尼还略高一点，但阿来替尼治疗时间长，不良反应停药率低，保证了有足够的治疗时间来控制疾病复发。

图二 E4512研究的DFS曲线

图三 ALINA研究的DFS曲线

图四 E4512研究中克唑替尼的不良反应以及停药原因

另一方面，E4512研究中观察组的中位DFS也高达75.1个月。过往研究显示ALK阳性非小细胞肺癌5 年复发或死亡风险从 IB 期疾病的 45% 到 III 期疾病的 76% 不等，在ALINA研究中，化疗组的中位DFS为41.3个月。

从上述数据看ALINA研究的化疗组中位DFS和历史数据比较吻合，而E4512研究的观察组的中位DFS则远超以往。原因在于E4512研究入组的绝大部分是完成手术，而且完成了辅助化疗+/-放疗后疾病没有复发的患者，接受辅助化疗的患者可以在术后9个月内入组，而接受辅助放疗的患者则可以手术后11个月内入组，这样的试验设计等于筛选了那些辅助放化疗期间或之后没有出现复发的患者，属于预后比较好的患者。

而ALINA研究则是手术后 4 至 12 周进行筛选和随机分组，就是说手术后最晚也就3个月开始入组治疗，那些术后快速复发，预后不良的患者大部分并没有被筛掉。

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总结

克唑替尼不良反应导致停药高，使得克唑替尼辅助治疗整体效果拉垮，而观察组因为试验设计入选的都是预后较好的天选之人，DFS数值强势，这一拉一强，就造成了 E4512研究的阴性结果。但克唑替尼拉了，不代表阿来替尼也拉，ALINA研究的意义是阿来替尼为代表的新一代靶向药，可以不需要化疗参与辅助治疗也能显著降低复发或死亡风险。

参考文献

1、 International Association for the Study of Lung Cancer. Press Release. Crizotinib Fails to Improve Disease-Free Survival in Resected Early-Stage ALK+ NSCLC. September 7, 2025.

2、 Yi-Long Wu, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Published April 10, 2024.N Engl J Med 2024;390:1265-1276

DOI: 10.1056/NEJMoa2310532

3、https://www.alecensa.com/hcp/adjuvant/efficacy/disease-free-survival.html

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