我们找到了大脑觉醒的总开关……旁边的微调旋钮？

大脑是一台永不停歇的动态机器；它能将你从睡梦中唤醒，让你集中注意力，触发一段记忆，或者在你开车时帮你紧急刹车。但究竟是什么让这种精准调控成为可能？

近日发表于Nature杂志的一项新研究找到了部分答案：在大脑最强大的觉醒中枢之一——蓝斑核（LC）旁，存在一组蓝斑周围区（peri‑LC）GABA 能神经元常因太小而被忽视。如果说蓝斑像一盏泛光灯，将去甲肾上腺素洒遍大脑，从而提高警觉性、增强感知并调动注意力，那么蓝斑周围区GABA 能神经元可能就是一个经过精细调校的透镜，引导灯光在何时何地照亮。

▷Luskin, A.T., Li, L., Fu, X. et al. Heterogeneous pericoerulear neurons tune arousal and exploratory behaviours. Nature 643, 437–447 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08952-w

这些发现可能具有广泛的意义。如果蓝斑周围区GABA 能神经元对蓝斑活动起到控制或过滤作用，它可能成为治疗干预的目标，特别是对于大脑唤醒系统处于过度活跃状态的病症。

悉尼大学计算系统神经生物学副教授马克·夏因（Mac Shine）邀请了本文通讯作者华盛顿大学解剖学与疼痛医学系及药理学系教授迈克尔·布鲁查斯（Michael R. Bruchas）来介绍他的文章，这是一场有望重塑我们对大脑中唤醒、控制以及兴奋与抑制之间复杂互动认知的讨论。

对谈嘉宾

迈克尔·布鲁查斯

Michael R. Bruchas

华盛顿大学解剖学与疼痛医学系及药理学系教授，加成瘾、疼痛与情感神经生物学中心成员

他的研究专注于情感行为中的神经调节回路及GPCR信号传导，涵盖奖励–厌恶、成瘾、焦虑–抑郁、压力及疼痛等行为机制，实验方法融合了光遗传学、分子生化、药理学、生理学、体内成像及计算方法等多学科手段。

主持人

马克·夏因

Mac Shine

澳大利亚悉尼大学脑与心智中心计算系统神经生物学副教授，联合NHMRC/贝尔贝里青年领袖研究员

他专注于利用功能性脑成像和计算模型研究认知与注意力的神经机制，尤其关注上行觉醒系统如何通过神经调制作用灵活地调控大脑跨尺度网络动态，以支持自适应行为。

聚焦于神经调节研究

马克·夏因：大脑是一个极其复杂的系统，有许多活动部件、大量细节以及许多不同的尺度。要深入探索神经科学的解释框架，既要包含微观层面的回路与细胞细节，又要延伸至全脑水平以解析整体运作机制。

对我而言，这是从事该领域研究的激动人心的时代，其中的原因之一，是我能与迈克尔·布鲁卡斯这样的学者进行深度对话。迈克尔是华盛顿大学西雅图分校成瘾、疼痛与情绪神经生物学研究中心的麻醉学与药理学教授。他涉足众多前沿领域，而我尤为钦佩其跨学科研究方法。他融合多领域的技术细节，既关注细胞层面的机制与调控工具，又精通生物化学的微妙关联，同时高度重视行为学研究。这种不同技术与方法的融合，正是解决现代跨学科神经科学复杂问题所需的核心能力。

迈克尔，或许可以跟我们简单介绍一下你从事什么工作，及你感兴趣的领域？

迈克尔·布鲁查斯：我们的大脑和身体的神经系统中遍布着各种不同的传感器和受体，它们有些作用的时间尺度非常快，有些则较慢。我的专业背景是药理学，在攻读研究生学位期间对这些受体产生了兴趣，因为人们在临床上使用的药物就是作用于这些受体，比如用于调节血压或情绪的药物。当时，我作为一名研究生，我迫切地想要了解这些受体有什么作用？药物是如何与它们结合的？

当我开始博士后工作时，我逐渐想弄清楚这些受体自身的功能如何最终影响行为，这也是我现在的实验室专注的领域。我们试图从特定受体的层面理解神经调节，尤其是G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCRs），这些受体是神经调节中的主要参与者之一。哺乳动物基因组编码了大约850种这类受体，这是一个庞大的数字，我的实验室正在试图弄清楚所有这些不同的受体在分子层面甚至原子层面是如何运作，以及这些分子层面的活动是如何逐步放大，进而改变大脑功能，最终影响行为或者我们感知身体变化的能力的。

神经调节的过程不仅仅关乎大脑本身，控制进食、血压等功能的系统与大脑之间存在持续的相互作用，而这些受体是身体与大脑之间持续往复交流的一部分。因此我们的首要目标是了解是否存在一些用来支配这些神经调质的工作方式的基本规律，即神经递质是如何影响情绪、情感状态和疼痛的。其中，我们尤其对疼痛的感觉和情感成分感兴趣。并且我们也在追问，这些受体或神经调节物质在不同的情绪、大脑状态和行为中，是否存在共通的、保守的特征？

▷G蛋白偶联受体是人体内最大的膜蛋白超家族，在维持众多生理过程中起着重要作用。它通过激动剂或拮抗剂、正位效应或变构效应以及偏向性信号或平衡信号来调节其动态特性。GPCRs的基本结构由7个跨膜螺旋组成，这些螺旋通过细胞内和细胞外的环结构连接。

蛋白偶联受体介绍

马克·夏因：如果你去维基百科上查看神经元的样子，就会发现它是一种高度特化、结构复杂的真核细胞。它由细胞体、树突和轴突构成。树突负责接收信号，轴突释放神经递质作用于下一个神经元树突的离子通道，继而再引发动作电位，将电信号传递下去。但G蛋白偶联受体的工作方式截然不同。迈克尔，你能不能简要描述一下它们是如何工作的，以及它们为什么与众不同？

迈克尔·布鲁查斯：这些作用于G蛋白偶联受体的神经调节分子在进化中出现得最早，它们比传统的更具电特性的谷氨酸（Glutamic acid）和γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）等神经递质出现得更早。这些传统的神经递质通过离子通道引起神经元的放电，然而G蛋白偶联受体这类神经调节受体则不同。如果用听歌打比方，传统神经递质像数字音乐，而G蛋白偶联受体介导的神经调制更像黑胶唱片，传递的是“模拟信号”，其音质比数字MP3更丰富。或者你可以把它们想象成台灯的调光开关，传统神经递质是按一下就亮、再按就灭的按钮，而神经调制能慢慢拧亮或调暗，而不是简单的“开”或“关”。

更厉害的是，它们能精细调节神经元电活动强度，同时传递新信号并放大胞内反应。接收到一个微小的分子信号后，这种受体能在神经元甚至神经胶质细胞里把信号放大，引发一连串变化，让神经元之间的连接变紧或变松、调整神经递质的释放量，还能增强信号传递，让脑细胞之间的“对话”更灵活。正是这种不绝对、能整合信息的特点，让大脑的活动远比“开关”模式复杂精妙。

马克·夏因：我很欣赏这样的比喻。不过“调光开关”或许不足以展现唤醒系统的复杂，实际上，它远比我们想的更多维。 我们最初以为唤醒系统像一维调光开关，只能简单调亮调暗，可实际上它复杂又微妙。一方面，存在释放乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）、血清素（Serotonin）、去甲肾上腺素（蓝斑核所释放）等不同类型的神经调节中枢；另一方面，细胞中枢本身也暗藏诸多复杂性。

几年前，我的研究生加布里埃尔・温斯坦（Gabriel Weinstein）提出了个有趣类比。我们研究增益概念时，他说小提琴手改变音量的方式很多样，有时会调整琴弓按压力度、拉奏频率，有时会用左手拨弦，或是变换演奏风格，而非使用一个调大调小的旋钮。我认为这一类比或许会与你产生共鸣。

迈克尔·布鲁查斯：这个类比非常贴切。因为这些神经调节受体本质上只是分子，是一类被称为“蛇形受体”的蛋白质，形状像蛇一样横跨细胞膜。它们外部部分像天线，负责像是接收信号那样等待配体结合，内部部分则与细胞内沟通，且种类繁多。

它们的功能也多种多样，有的增强神经元活性，有的抑制活性，还有的不直接参与活性调节，而是改变神经元形状或树突棘数量等接触点。而且，受体还会随配体浓度变化产生差异化响应与关闭机制，这种灵活性非常有趣。

神经调节与精准治疗

迈克尔·布鲁查斯：尽管神经调节受体只是简单蛋白质，它们却拥有很高的灵活性，就像一把能开多扇门的“分子锁”，每个受体对应特定“钥匙”，也就是配体。从药理学角度看，这些特性意味着我们可利用差异治疗精神疾病和神经障碍，有望开发出更安全、副作用更少、更有效的精神健康和神经系统疾病治疗药物。比如研究团队正合作开发新的抑郁症治疗方案，通过精准调控受体的某方面功能实现治疗目标。

马克·夏因：我还能想象，随着更好的机器学习工具不断发展，这个领域将变得非常激动人心，比如AlphaFold已经在根据氨基酸序列推测蛋白质最终四级结构的技术上有了重大进展。试想一下，当你走进诊所检测到受体具有特定神经特征时，我们就能研发出只针对你、不干扰其他未知复杂系统的药物。

迈克尔·布鲁查斯：没错，这角度确实很有趣，这不就是个性化医疗的思路吗？你知道吗，去年诺贝尔奖就颁给了在这类结构研究上有突出贡献的人，我的一位来自犹他州大学的同事大卫・贝克（David Baker）就是得主之一。还有谷歌DeepMind的研究者们也一直在用计算方法攻克这些问题。从这来看，现在真是个激动人心的时代。

马克·夏因：从医学角度看，现有治疗手段虽然有效，却常因对经过数十亿年进化而来的复杂生物系统产生非特异性影响，引发严重副作用，极大影响生活质量。因此，设计一个精细巧妙的方法与该系统互动，是年轻科学家与工程师值得深入探索的前沿领域。

而将其视为增益与兴奋性控制器，既能对接快速响应系统，又能引导系统切换运作模式。可以想象由此产生的计算能力将极其丰富，尤其考虑到大脑皮层、丘脑、小脑与基底神经节间的复杂性。所有这些复杂结构共同构成了可被引导控制的精妙系统。

蓝斑核细胞的多样性

马克·夏因：不过，一旦引入控制参数，就会面临如何学会控制这些控制器新问题。在你们最近的论文中，有开始系统研究哪些机制可介入并重塑这些控制器。对此，你能给我们讲讲蓝斑核之类的内容，以及你是如何对这个领域产生兴趣的吗？

迈克尔·布鲁查斯：这和唤醒系统有关，大脑在整个唤醒谱上能处于多种状态，比如，压力是高度唤醒状态，这时人很难梳理、过滤信息，容易出错，认知能力会受影响；而在高度专注时，人仅能处理某些特定类型的信息。唤醒系统会在这些状态间切换，有很多系统参与其中，其中去甲肾上腺素能系统（the noradrenergic system）很重要，它对控制 “战斗或逃跑”反应很关键。

大脑中产生去甲肾上腺素的神经核里，有个极小的蓝斑核，小鼠体内约有2000个蓝斑核神经元，数量很少。但别看它小，轴突投射能遍布整个大脑，把去甲肾上腺素输送到大脑各处，甚至延伸到脊髓，和脊髓有直接连接，这很有意思。

▷RETFound基础模型的开发和评估示意图。阶段1：使用来自MEH-MIDAS的CFP和OCT图像以及公共数据集，通过SSL构建RETFound。阶段2：通过内部和外部评估的监督学习使RETFound适应下游任务。图源：Luskin, A.T.（2025）。

长期以来，主流观点认为压力事件会让蓝斑核神经元活动增加，导致去甲肾上腺素在全脑释放，使人能应对压力。但近十年有论文指出，这些神经元不仅对压力有反应，拍手声、鸟叫等刺激也会使神经元产生非常紧凑的小爆发式放电事件，在大脑不同区域释放更离散的去甲肾上腺素，这传递了与显著刺激相关的其他信息。

过去我们没办法验证是否存在针对不同类型刺激反应的神经元以及它们和唤醒光谱的关系。近十年科学家才意识到，大脑不同部位对不同事物的反应不同。我们一直觉得这群神经元的多样性可能比想象中多，这一想法也得到了一些实验室证据的支持。比如日本理化学研究所（Riken Institute）的乔希・约翰森（Josh Johansen）实验室2017年发表在《Nature Neuroscience》上的论文就发现，投射到大脑皮层和杏仁核的蓝斑核神经元不同，在恐惧情境下反应也不同，这推动了相关研究。

马克·夏因：另一篇我很喜欢的论文来自文森特・布雷顿-普罗文查尔（Vincent Breton-Provenchar）等人。他们在强化学习任务中追踪蓝斑核轴突，发现在任务某些环节中，蓝斑核部分神经元像爆米花般爆开，这说明部分实际上处于活跃状态；而出现大的预测误差时，整个蓝斑核会像圣诞树一样全亮，就像我们之前类比的，仿佛在拉小提琴，既能猛地划过琴弦触动整个蓝斑核，也能演奏细腻旋律。这种复杂的切换模式给动物带来巨大适应优势，这意味着整个系统不再是简单的开与关，而是有精妙的激活机制，让小系统暂时主导，也能应对“战或逃”这类紧急情况。

迈克尔·布鲁查斯：还有一篇新发表的论文我很喜欢，它整合了不同物种的神经元记录数据，显示物种间存在很多一致性。作为研究啮齿动物模型的生物学家，能看到这种一致性在非人类灵长类动物甚至人类研究中体现，很令人欣慰，毕竟常有人质疑小鼠研究对人类的意义，而蓝斑核存在很多保守性。

神经科学领域近年才应用了单细胞RNA测序技术，能针对细胞群体识别特定细胞类型中每个细胞的基因。而这一领域的领军人物加里・阿斯顿-琼斯（Gary Aston-Jones）教授和丽塔・瓦伦蒂诺（Rita Valentino）的论文是我对蓝斑核感兴趣的原因，他们对大鼠的实验表明，去甲肾上腺素神经元旁似乎有一群GABA 能细胞。GABA能细胞多为抑制性细胞，遍布大脑并释放的GABA，这些GABA通过作用于 G蛋白偶联受体和离子通道，抑制接收神经元活动。

这些神经元当时缺乏解剖学研究依据，而几年后的另一实验室发表论文也表明存在GABA细胞，且其可能在不同觉醒状态下发生变化。当时我们实验室也在进行相似的研究，我们实验室的研究生安德鲁提议要研究这些细胞，但如之前所述，小鼠的蓝斑核仅由2000个神经元组成，极其微小，瞄准难度大。

马克·夏因：它所处的位置恰好还有其他一些对小鼠生存至关重要的结构。这些结构用于维持血压稳定以及类似的其他重要功能。

迈克尔·布鲁查斯：完全正确。于是我让安德鲁参与研究蓝斑核中那些鲜为人知的GABA能神经元，当时没什么人关注它们，我们对其知之甚少，这是个很有研究价值的项目。

▷单细胞RNA测序技术，图源论文

我们用特殊的转基因小鼠，借助基因手段锁定GABA能神经元，这些手段包括注射能表达绿色荧光蛋白（GFP）等荧光报告蛋白的病毒，使其仅在GABA细胞中表达。安德鲁花了约6个月时间精准定位这些细胞，确保能专门针对它们研究。我们的研究发现，这些神经元对厌恶行为、喜好行为、中性气味及显著刺激等多种行为和刺激均有不同反应，覆盖了整个唤醒谱。它们紧邻去甲肾上腺素细胞，之后我们与丹佛大学的克里斯・福特合作，通过电生理学实验证实两者存在直接连接。

我们还开展了单细胞RNA测序，这项工作花费了很长时间。测序结果显示，蓝斑核的GABA能细胞群体和蓝斑核细胞群体都存在显著异质性。具体而言，去甲肾上腺素能细胞本身有不同类型，表面存在不同的G蛋白偶联受体，且紧邻去甲肾上腺素能细胞的GABA能细胞，会产生针对这些特定受体的化学物质或神经递质。由此我们推测，这些GABA能神经元或许能帮助影响去甲肾上腺素能细胞的个体活动，进而更精细地调控蓝斑核的实际功能。

马克·夏因：打个比方，这就好比我们去一所高中，宏观上可以说我们是去看“一群高中生”，但走近采访互动后会发现，他们各有不同的兴趣爱好、音乐品味和运动偏好。GABA能神经元或蓝斑核神经元也是如此，从宏观上，它们被分为同一类神经元，可一旦深入到单神经元层面，会发现存在巨大多样性，而生物学能以有趣的方式利用这种多样性。这也说明了理解大脑这种复杂系统的困难之处。同一个概念在一个层面可以这样描述，但到了另一个层面，其根本核心却大相径庭，这也是如今神经科学家开展研究面临的一大难题。

迈克尔·布鲁查斯：确实如此。这个类比很恰当。开发新工具和方法很重要，就像没有强大的望远镜，就无法发现未知的星系。单细胞 RNA测序就是这样的工具，能帮助我们看清细胞内部情况。

我们还做了另一件相辅相成的事。我的同事顾良才（Liangcai Gu）开发了一种新技术，能在组织上直接进行操作，既采用单细胞研究方法，又能明确细胞在空间中的位置。这项技术对病理学、健康研究等诸多领域影响重大，我们将其应用于蓝斑核研究，结合粗略方法与空间定位方法，发现蓝斑核存在特定亚区域表达不同神经递质的GABA细胞，这一区域与其他细胞位置不同，而是形成了一个“功能社区”。这很令人兴奋，意味着这些“社区”可能以不同方式与大脑其他部分交流，而GABA细胞可能是信息整合的关键，因为它们还产生其他神经递质。

蓝斑核在受体中存在不同类型的分子表达。我们在论文中做了测序，虽然GABA群体子集类型众多，但最终仍聚焦部分群体。我们选取从基因角度可接触的子集，观察其在头部固定时面对刺激的活动，发现不同子集对不同刺激反应不同，这表明它们可能能特异性控制去甲肾上腺素系统，这一发现令人振奋。

我们还通过动物实验发现，激活不同神经元子集时，动物反应和行为不同。这说明蓝斑核的GABA神经元群体存在大的多样性和异质性，能对不同唤醒刺激反应，其差异可能以一种很有趣的方式影响大脑唤醒系统，不过，目前还有很多数据待深入分析。

开放科学与人才培养

迈克尔·布鲁查斯：我们在论文中可根据多种标准对细胞分类，如离子通道组成、信号分子等，但因撰写论文时难免有大量数据受到选择性忽略。我们已经将数据全部开源，希望其他人能利用数据集有新发现，我认为数据中还蕴含可用于挖掘系统运作机制的更丰富的线索，而我们将聚焦于特定的神经元工作机制。

马克·夏因：迈克尔，你这么说我真的很钦佩。过去10到15年，人类成像领域的人们切实感受到了相关方法的优势，我们在一定程度上成了席卷心理学和神经科学等诸多领域的大规模“可重复性危机”的典型案例。

应对这一危机的方法之一就是公开数据和代码。但要这样做确实令人顾虑，尤其是对于那些花了数月甚至数年来做实验、收集详细数据的人来说，代价未免太大。不过，一旦克服了这种挫败感，好处将是多方面的。一是能让他人审视你实验的方法，有助于提高稳健性；二是人们可能会想出你想不到的新奇点子，帮你在未来成为更出色的科学家。而整个领域也能从中受益，比如学生也可以参与进来，从详细数据中了解情况。

▷文章的数据与代码均已开源，这是近年来学术界的趋势

迈克尔·布鲁查斯：你提到的数据与人类相关的例子很有意思。我们公开数据后，收到了约翰・霍普金斯大学凯丽・马蒂诺维奇（Keri Martinowich）实验室和附近的艾伦脑科学研究所的邮件，他们希望分享数据以便对比。我们欣然同意。

凯丽一直在用人脑组织做相关研究，她的论文最近已在网上发表。她对比了我们在小鼠身上的发现和人类的情况，发现论文中关注的基因富集等方面有相似之处，当然也存在差异，毕竟人类和小鼠不同。但发现的相似之处让人安心，这表明我们用小鼠研究确实获得了能帮助人类健康的见解。我们正在就这个主题撰写一篇综述文章，试图整合一些从我们双方视角出发且可能相互契合的观点，还有其他一些在这个领域工作的人的观点。

我确实认为，科学实现自我纠正的方式之一就是我们彼此之间以及与公众分享信息。科学可能需要时间来酝酿和沉淀，然后随着时间推移自行纠正。如果没有这种互动，就无法做到这一点。

马克·夏因：这也凸显了培养新一代科学家面对的挑战。像你这样致力于探索未知答案，而不是为了证明自己正确的科学家很可贵。我认为整个群体都要思考如何保护“慢科学”理念，花时间得出正确答案。

迈克尔·布鲁查斯：领导这项研究的安德鲁和李，以及其他在不同培训阶段参与的人，都刚开始职业生涯。这个核心团队的坚韧不拔是项目的关键，我们第二次做单细胞RNA测序时，得到过很糟糕的数据集，但大家仍坚持了下来，才有了如今的成果。尽管我有一个庞大的团队，但远远没有能力独自解答所有问题。所以，让其他人来做这项工作并继续推进，将那些见解传递给下一代，是令人振奋的事情。

编译后记

如何精准调控大脑一直是神经科学的终极问题之一，其中最亟待厘清的问题可能是我们应该在什么层级上理解大脑？是分子、神经元，还是环路甚至脑区？过去二十年我们似乎经历了许多失败，而这次的对话似乎给了我们一些希望。

这些结果也引发了一系列诱人的问题：我们能否为多巴胺或血清素绘制类似的控制系统？这些神经元系统相互交流所使用的化学编码究竟有多复杂和微妙？这对我们的心智模型又会产生何种影响？这是一场有望重塑我们对大脑中唤醒、控制以及兴奋与抑制之间复杂互动看法的讨论。

从蓝斑核出发，我们能否逐步建立起完整的全脑神经调节理论？这或许不仅仅是一个科学问题，更是一个复杂的工程问题。但作为一种可以精确调节大脑的方式，它或许将在未来的脑机接口领域发挥作用，毕竟迄今为止的脑机接口设备都采用电信号交流，而这些设备在如何向大脑输入方面仍举步维艰。或许这些大脑中的“沉默的指挥家”能给我们一些新的思路。

文章来源：

https://www.thetransmitter.org/attention/the-brains-quiet-conductor-how-hidden-cells-fine-tune-arousal/

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