大剂量甲氨蝶呤治疗幼儿高危胚胎性脑肿瘤的Ⅲ期随机临床研究

研究背景与目的

全中枢放疗（CSI）联合多模式细胞毒性药物化疗可治愈70%-80%的3岁以上胚胎性肿瘤患儿，但对3岁以下患儿神经发育危害极大。对于此类患者，单独使用标准化疗治愈率低，仅部分促纤维增生/结节型髓母细胞瘤（MB）可经强化化疗治愈。

儿童癌症组CCG99703研究显示，促纤维增生/结节型低危MB患儿5年总生存率达78.6±11%，其他亚型MB患儿预后提高至60.6±11.6%，但高危因素（如存在播散转移、G3型伴有MYC扩增）患儿预后差。HeadStart II研究证实包含大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的多药诱导化疗方案可改善疗效。

本研究（ACNS0334）旨在评估在CCG99703强化化疗基础上加用HD-MTX对三岁以下高危MB及其他胚胎性脑肿瘤患儿的疗效。

研究对象与方法

1、患者选择

（1）根治性手术时年龄<36个月，纳入标准：①M0期髓母细胞瘤≥1.5cm2残留肿瘤；②M1期髓母细胞瘤；③M2-M4期髓母细胞瘤；④PNET，任何M期；⑤M0期髓母细胞瘤，年龄<8个月，无残留病灶或有≤1.5cm2残留肿瘤；⑥间变/大细胞性M0期髓母细胞瘤，无残留病灶或≤1.5cm2残留肿瘤；⑦经典型M0期髓母细胞瘤，残余肿瘤≤1.5cm2残留肿瘤。

（2）在研究开始时对存在可测量或可评估疾病（残留或转移性）的患者评估了主要终点。在所有患者中评估包括生存和毒性在内的次要终点。

（3）分期标准包括术前和术后MRI、脊柱MRI和脑脊液（CSF）细胞学检查。

（4）患者之前必须没有接受过放疗或化疗，并且必须具有足够的脏器和骨髓造血功能。

（5）非典型类畸胎/横纹肌样肿瘤（AT/RT）患者被排除在外。

2、研究设计

（1）研究方案：采取随机分组，共6个周期化疗（图1），含3个诱导期（环磷酰胺、顺铂、依托泊苷、长春新碱），其中A组不联合大剂量甲氨蝶呤，B组联合大剂量甲氨蝶呤。在治疗后，若影像学提示存在残余肿瘤，强烈建议二次手术。经诱导治疗后，疗效评价达到CR、PR、SD且无主要器官功能障碍，干细胞充足（>6×10^6 CD34+细胞/kg）的患者接受巩固期治疗，包含3周期外周造血干细胞支持的大剂量卡铂联合塞替哌化疗。诱导治疗后进展的患者退出研究。治疗后第一年每3个月、第二年每4个月、第三年每6个月、之后每年行MRI评估。放疗的时机和方案由主治医师与家属决定，方案包含局部放疗及低剂量（18Gy）CSI。

（2）研究终点：主要终点为巩固治疗结束时可评估患者（入组时有细胞学或影像学可评估病灶）的完全缓解（CR）率。PR、SD、PR或治疗结束前死亡为治疗失败。次要终点包括诱导期后CR率、各组与历史对照组无事件生存期（EFS）比较，以及两组患者急性、慢性、迟发毒性反应发生率（按CTCAE 4.0标准）。

图1：研究流程图

研究结果

1、基线情况

2007年8月至2014年5月，77例患儿纳入评估（46例MB，31例sPNET），39例随机分配至无甲氨蝶呤的A组，38例分配至有甲氨蝶呤的B组。中位确诊年龄23.3个月（2.2-35.5个月），49%为女性，两组人口学及临床特征相似。

2、治疗效果

CR：巩固治疗结束时，59例基线可评估疗效的患者CR率为47.5%。B组CR率为50%（15/30），A组CR率为45%（13/29）（p=0.35）。在MB患者中，B组CR率为63%（12/19），A组CR率为30%（6/20）；非MB患者中，B组CR率为27%（3/11），A组CR率为78%（7/9）（p=0.99）。（表2）

表2：各组患者的疗效

EFS：77例患者均纳入EFS分析。B组5年EFS率为52.6%（80%CI：41.8-62.4），A组为43.6%（80%CI：33.3-53.4）（p=0.28）。B组EFS显著高于历史对照CCG9921（28.7%，p=0.0085）和CCG99703（32.3%，p=0.046）；A组EFS仅高于CCG9921（p=0.031），与CCG99703无差异（p=0.090）。A组中位复发时间15.8个月（95%CI：11.20，NA），B组未达到（95% CI：9.69，NA），入组19个月后无复发。

对于MB患者：B组5年EFS率68.2%（90%CI：48.9-81.5），A组45.8%（90%CI：28.8-61.3）（p=0.084）。B组EFS显著高于CCG9921（36.1%，p=0.011）和CCG99703（35.7%，p=0.019），A组无显著差异。非MB患者：B组5年EFS率31.2%（90% CI：14.0-50.2），A组40.0%（90% CI：19.9-59.5）（p=0.76）。B组EFS与历史对照无差异，A组仅高于CCG9921（p=0.043），与CCG99703无差异（p=0.17）。（图3）

图3：A：本研究A组、B组与历史对照（CCG99703、CCG9921）的无事件生存EFS曲线；B：本研究中髓母细胞瘤A组、B组与历史对照的EFS对比；C：本研究中非髓母细胞瘤A组、B组与历史对照的EFS对比

3、不良反应

不良反应以血液学、胃肠道反应、代谢及感染相关为主。在诱导治疗阶段，B组因增加甲氨蝶呤导致肝酶升高、呕吐、导管相关感染、粘膜炎更常见，巩固期无相关报道。B组3例患者出现6次伤寒发作（罕见严重毒性）。在治疗中有3例患者死亡：A组2例（PD、肝静脉闭塞性疾病各1例），B组1例（细菌性败血症）。

4、分子检测结果

（1）分子诊断对64个肿瘤行甲基化检测，45个行全外显子测序（WES），34个肿瘤可匹配胚系DNA样本。41例组织学诊断的MB中，38例甲基化诊断一致（25例G3型、11例SHH型、2例G4型），3例修正诊断（2例伴多层菊形团的胚胎性肿瘤ETMR、1例松果体母细胞瘤PB）。

26例非MB胚胎性肿瘤含14例ETMR、9例PB（5例MYC/FOXR2亚组、4例RB1亚组）及3例其他肿瘤。

（2）髓母细胞瘤各分子亚型的疗效：①G3型MB：25例（88%伴转移），B组：10例，5年EFS为70.0%（90% CI：39.6-87.2），A组：15例，5年EFS为33.3%（90% CI：15.0-52.9）（p=0.037）；B组5年总生存率（OS）80.0%（90% CI：48.9-93.3），A组为40.0%（90% CI：19.9-59.5）（p=0.026）。9/14（64%）生存患者未放疗（B组63%，A组67%）。8、10、11号染色体丢失预后好（OS，P<0.05）；MYC扩增或17q等臂染色体（极高危特征）患者无长期生存（p<0.05），排除后两组生存率差异仍相似。

②SHH型MB：11例（B组6例，A组5例；6例存在转移，8例存在术后残留），均达到5年无病存活，10例（91%）未放疗，1例化疗PR后行局灶放疗。

③G4型MB：2例（均在B组，存在转移），1例长期存活。（图5）

图5A：髓母细胞瘤各分子分型的EFS曲线，可见SHH型患者均达到长期生存，而B组G3型患者的EFS优于A组

（3）肿瘤的复发模式：①MB：9/11（82%）为转移性，2例（18%）局部+远处复发，2例（18%）孤立性局部复发。

②ETMR：14例（79%局部复发，3例转移），B组5例，A组9例。5年EFS无差异（20% vs 33.3%，P=0.58），复发均在诊断后1年，50%转移性，4例生存者未放疗。

③PB：9例（3例局部复发，6例转移），B组6例，A组3例。5年EFS无差异（16.7% vs 0%，p=0.58），88%复发为转移性，1例5年生存者未放疗。

讨论与结论

在MB患者中，B组治疗结束时的CR率（63%）为A组（30%）的两倍（p=0.039），5年生存率高20%以上（68.2% vs 45.8%，p=0.084），且B组的EFS显著高于历史对照（CCG9921：p=0.011，CCG99703：p=0.020）。G3型MB的5年EFS达到70%，优于PBTC026研究（42±13%）、SJYC07研究（8.3%）及大龄儿童常规治疗方案（SJMB03研究，40.6±8.7%），接近ACNS0332研究的推荐方案（73.2%），因此，B组方案为三岁以下高危G3型MB患儿的较好选择。

本研究中，高危SHH型MB患儿预后良好，所有患者均达到长期生存。相较而言，HeadStart IV研究采用短疗程甲氨蝶呤诱导联合单次大剂量化疗，局限型肿瘤无放疗患儿3年EFS为96.4%，转移性肿瘤患儿仅36.4%（p<0.0001）。因此，对于三岁以下高危SHH型MB患儿需达到足够的治疗强度。

本研究中，A组非MB患者的EFS高于单纯化疗历史对照，但未超过含大剂量化疗的对照；B组ETMR、PB患者缓解率及生存率更低，不优于历史对照。甲氨蝶呤毒性可能延迟疗程、削弱疗效，因此建议此类患者在大剂量化疗后先行放疗。

本研究纳入了较为罕见的肿瘤，因此统计分析不足，并采用外部对照、单侧检验，样本量较小。结论存在不确定性。另外本研究缺乏长期神经认知功能数据，未来需系统收集。

总结与展望：ACNS0334方案对三岁以下SHH型MB是有效避免放疗的高强度化疗方案，增加甲氨蝶呤的B组可改善G3型MB的生存率，疗效等同或优于既往避免放疗的化疗方案，但对其他胚胎性肿瘤无效。但细胞毒性疗法的获益已接近极限，未来仍需开发新的治疗方案。

参考资料：

1. Phase 3 randomized trial of high-dose methotrexate for young children with high-risk embryonal brain tumors: A report from the Children's Oncology Group. Neuro Oncol

. 2025 Jun 9:noaf132

2. Children's Oncology Group. Pilot study of intensive chemotherapy with peripheral hematopoietic cell support for children less than 3 years of age with malignant brain tumors, the CCG-99703 phase I/II study. a report from the children’s oncology group. Pediatr Neurol. 2015; 53(1):31-46.

3. Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated medulloblastoma. J Clin Oncol. 2004; 22(24):4881-4887.

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