RISE升板大家谈 | 周芙玲教授：血液系统疾病所致的血小板减少症管理策略

血小板减少是临床常见的血液学异常，广泛见于多种血液性疾病、风湿免疫病，也可由肿瘤相关治疗放化疗及药物因素引发。在血液肿瘤患者中，由于治疗强度高、周期长，肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的累计发生率高达28.2%，其中多发性骨髓瘤（37.3%）与非霍奇金淋巴瘤（24.4%）患者面临的风险尤为突出。与此同时，造血干细胞移植（HSCT）作为血液系统恶性疾病的重要治疗手段，其过程中出现的血小板减少更是常见且棘手的并发症，显著影响治疗进程与患者预后。

为深入破解这一临床难题，本期“RISE升板大家谈”特别邀请到武汉大学中南医院血液科周芙玲教授。周教授将以指南为基石，结合丰富的真实临床实践，深度解析国内CTIT的临床现状与分层管理策略，剖析淋巴瘤治疗中CTIT的发生特点，并聚焦HSCT后血小板减少症的双重危害，探寻移植后血小板减少症管理的破局之路，为血液系统疾病所致的血小板减少症的全程精细化管理提供系统、实用的解决方案。

Q:在肿瘤治疗不断发展的今天，CTIT越来越受到临床医生的重视，请您简要介绍下国内CTIT的临床现状，并结合诊疗经验给予一些管理建议？

2014年，《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)》问世，将肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）定义为指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数＜100×10⁹/L。随着靶向药物和免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物广泛进入临床实践，研究报道这些非细胞毒药物亦会引发血小板减少，并且其导致血小板减少症的机制与 CIT 不同，因此 2022年对CIT的概念进一步拓展为肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT），定义为患者在疾病治疗过程中因抗肿瘤治疗导致的血小板减少症，包括临床常见的化疗所致血小板减少症，也包括放疗、靶向治疗和免疫治疗所致的血小板减少症。

化疗导致的血小板减少症主要由于化疗药物对巨核系细胞产生抑制和破坏作用，从而影响巨核细胞生成和血小板释放，一项纳入2012年至2017年期间接受化疗的15521名肿瘤患者的回顾性研究示，实体瘤患者化疗期间发生血小板减少症的发生率为12.8%。放疗会进一步加重化疗患者的血小板减少症的严重程度，主要由于放疗对基质细胞的杀伤破坏造血微环境，使得血小板生成过程受阻，导致循环中血小板减少，放化疗相关3-4级血小板减少症的发生率为4.5%-30%。

除放化疗以外，靶向药物也会引起血小板减少，研究表明，靶向药物引起的血小板减少症的机制因药物结构不同而不尽相同，有的是免疫因素所致，有的是骨髓抑制引起的，靶向治疗中3-4级血小板减少症的发生率为1%-34.9%，包括Bcr-Abl抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR抑制剂、BTK抑制剂等。免疫治疗中，目前导致血小板减少症的机制尚不清楚，可能与活化的T细胞及免疫检查点的潜在移除相关，免疫检查点抑制剂相关3-4级血小板减少症的发生率为1.3%-4%。

对于CTIT的管理，《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》、《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》等都提出了指导性的意见。具体包括预防和治疗两个方面：

①如果血小板计数<100×10⁹/L且有出血，需要输注血小板或联合升板药物治疗；若无出血，但血小板计数<75×10⁹/L时，需要进行升板治疗。

②若在上一周期的治疗中已经发生CTIT，且血小板计数<50×10⁹/L，下一周期治疗中需要进行二级预防；上一周期血小板计数最低值≥50×10⁹/L但<75×10⁹/L的患者，若有出血的高风险因素，例如既往有出血史、接受过含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷等药物治疗、接受过或正在接受放疗等，也需要升板药物预防。

对于需要手术治疗的患者，术前一定要规范监测血常规，适当使用升板药物提高血小板计数，以保证手术的安全进行。CTIT的预防和治疗关系到后期肿瘤治疗的顺利进行、患者生活质量和疾病转归，所以及时用药干预，降低CTIT的发生风险极其重要。

Q：无论是血液肿瘤还是实体肿瘤，均可以导致CTIT，CTIT在不同血液肿瘤亚型和不同机制疗法中存在很大差异，请您结合淋巴瘤治疗，谈谈各种疗法CTIT的发生的现状？

血液肿瘤CTIT发生率要高于实体肿瘤，血液肿瘤各亚型CTIT的发生率也不尽相同。研究发现，血液肿瘤开始治疗后3个月CTIT累计发生率为28.2%，其中，多发性骨髓瘤为37.3%，非霍奇金淋巴瘤为24.4%，其他血液肿瘤为30.0%。

淋巴瘤患者接受化疗、免疫疗法、造血干移植等治疗时均可伴发血小板减少症，不同治疗方案导致CTIT的发生率也不相同。淋巴瘤的一线治疗以化疗为主，据统计非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者化疗比例达69%，霍奇金淋巴瘤（HL）患者化疗比例达88%。既往在523例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中开展的回顾性研究显示，227例（43.4%）在化疗期间发生血小板减少症，接受DHAP（地塞米松/阿糖胞苷/顺铂，CTIT发生率92.3%）及ICE（异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷，CTIT发生率89.7%）方案治疗的患者中，治疗后血小板均值分别降至24.54×10⁹/L与55.53×10⁹/L。

淋巴瘤化疗引起血小板减少的原因主要有两个方面，一是药物对巨核细胞生成的抑制及损伤作用导致的血小板生成不足，二是药物通过免疫机制引发血小板清除增加，如氟达拉滨单药治疗淋巴瘤可导致4.5%的患者出现特发性血小板减少性紫癜（ITP）。值得注意的是，同一化疗方案在连续疗程中可引发血小板减少症的进行性加重趋势，其机制与化疗药物累积剂量导致的持续性骨髓抑制密切相关。

淋巴瘤常用的临床治疗策略是应用足量足疗程强烈的联合免疫化疗及化疗方案以求肿瘤在短期内得到缓解。新型治疗药物的迭代显著改善了淋巴瘤患者预后，但联合治疗模式也带来CTIT加剧的风险。一项针对复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的回顾性研究显示，挽救性化疗联合BTK抑制剂泽布替尼治疗组达到最佳总缓解率（ORR）74.1%、中位无进展生存期（PFS）8.1个月，然而全级别CTIT发生率为88.9%（3/4级占66.7%）。

上述数据表明，靶向-化疗联合策略虽为后线治疗提供有效选择，但CTIT的高发风险显著限制治疗持续性与患者耐受性。CAR-T诱导CTIT的机制目前仍不十分清楚，可能与患者须接受化疗为主的预处理方案治疗、骨髓造血储备不佳、发生细胞因子释放综合征（CRS）等有关。

Q：随着移植技术革新和围移植期管理体系的完善，造血干细胞移植（HSCT）已从探索性治疗逐步发展为血液系统疾病的重要根治手段，移植后血小板减少症是HSCT患者常见的并发症之一，请您结合移植后血小板减少症的类型谈一谈其危害。

研究表明，血小板减少症是HSCT的重要不良预后因素。其病因复杂，CD34+细胞输注不足、巨细胞病毒（CMV）感染、移植物抗宿主病（GvHD）、移植失败、供体特异性抗体（DSA）、药物等因素均可能引起不同程度的骨髓抑制或血小板破坏。

目前，移植后血小板减少主要分为两类：持续孤立性血小板减少（PIT）和继发性血小板恢复失败（SFPR）。PIT指移植后完全供者嵌合状态下，血小板持续<20×10⁹/L或依赖输注>60天；SFPR指血小板初步恢复后，再次降至<20×10⁹/L并持续>7天或需依赖血小板输注。移植后血小板减少症的发生率超过20%，显著增加出血风险，甚至可导致致命性脏器出血，严重威胁患者生存。研究显示，allo-HSCT后存活>3个月的成人患者中，血小板减少者的死亡率高达70%，显著高于未减少者的14%（

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Q：随着医疗技术的不断进步，血小板减少症的治疗策略也在不断更新，请您结合临床经验和最新研究，谈谈如何做好移植后血小板减少症的管理。

目前移植后血小板减少组患者尚无标准治疗方案，虽然血小板输注是常规支持治疗，但面临以下局限：临床血小板资源紧缺，并且长期输血会导致患者输血相关感染率显著增高，还极易诱导机体产生血小板相关抗体，导致输注无效，因此临床亟需新治疗选择。TPO-RA近年来已被广泛应用于治疗多种原因引起的血小板减少，该类药物可与造血干细胞、巨核细胞及巨核祖细胞上的TPO受体跨膜区结合，从而激活STAT、PI3K和ERK信号转导通路，促进巨核细胞集落生成细胞和巨核前体细胞生长、发育，以及巨核细胞的多倍体化，最终促进巨核细胞的成熟，增加血小板的产生，故无疑是移植后血小板减少症的合理选择。

无论是移植后血小板重建不良还是继发性血小板减少症，我们可以考虑应用TPO-RA, 例如阿伐曲泊帕等在促进血小板恢复方面均显示良好的疗效。

关于武汉大学中南医院血液科

截止2024年，科室获批国家药物临床试验机构血液病学基地、中国住院医师规范化培训基地血液专业血液检验基地、中华骨髓库志愿者干细胞采集基地、首批国家淋巴瘤规范诊疗质量控制试点单位，国家临床重点专科建设项目（血液肿瘤内科）、国家疑难病诊治能力提升工程建设项目（血液肿瘤内科）、血细胞分离技术临床应用规范化培训基地、移植医学中心（干细胞移植）、欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）成员。目前科室荣获“CSCO 淋巴瘤患者全程管理示范中心”、“文明示范科室”、“优质护理团队”、“湖北省青年文明号”、“优秀党支部”等称号。

周芙玲教授简介

•武汉大学中南医院，血液内科，科主任

•武汉大学护理学院院长

•二级教授、博士生导师

•湖北省新世纪高层次人才

•湖北省改善医疗服务行动计划示范个人

•湖北省住院医师规范化培训“优秀带教老师”

•武汉大学“351人才计划”珞珈特聘教授

•武汉大学朱裕璧医学奖

•武汉大学医学部“医学腾飞计划”突出贡献奖

•武汉大学中南医院青年医师之星称号

•美国AACR及ASH会员

•2020年入选全国血液病专家学术影响力百强

•主持国家重点项目1项，国家自然科学基金4 项

•主持全国医学专业教育指导委员会、中华医学会、湖北省教学改革项目等6项

•主持研究生精品课程建设项目，MOOC课程建设项目，规划教材建设项目各1项

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

编辑 |李逸玲

审校 | 刘刚