致敬时代 | 近60%患者肿瘤缩小或几乎“全消失”！多款抗癌“新救星”为这类患者点亮生命之光

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。

四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。

如今随着防晒的普及，越来越多人知道了一类与紫外线暴露有关的癌症——皮肤癌。在各种皮肤癌中，黑色素瘤约占1%，却是皮肤癌患者死亡的主要原因，被称为“皮肤癌之王”。黑色素瘤是由黑色素细胞基因突变与环境因素交互作用引起的一种恶性肿瘤，紫外线是主要风险因素，其他影响因素包括创伤和慢性炎症等。它可以发生于人的皮肤、眼睛、内耳、头颈和足底等多个部位。国际癌症研究机构（IARC）统计显示，每一天约有909人会被诊断为皮肤黑色素瘤，并有约161人会死于这种恶疾。这相当于，每2分钟就约有1人会被诊断为皮肤黑色素瘤，每10分钟约有1人会死于这种癌症。

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从1787年有文献记载开始，到20世纪60年代，手术一直承担着早期黑色素瘤治疗的重任，但对于转移性黑色素瘤疗效有限。直到1975年，转移性黑色素瘤患者才迎来首款有效的化疗药物——达卡巴嗪（dacarbazine），它能让13.4%的患者获得缓解（偶有完全缓解案例），27%的人能活过1年、中位生存期5-11个月。此后，人们也探索过联合化疗或白细胞介素疗法的可能性，但结果都不尽理想。因此在长达三十多年的时间里，达卡巴嗪一直担任着转移性黑色素瘤治疗金标准的角色。

为了让患者获得更好的生活质量，科学家们一直在努力寻找新的治疗方案。进入21世纪，黑色素瘤的治疗有了非常大的突破，从传统化疗走向了靶向治疗和免疫治疗交相辉映的新时代。

作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了多款黑色素瘤新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款黑色素瘤创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来黑色素瘤新疗法的发展历程，向那些为广大患者点亮生命之光的人们致敬。

靶向疗法：半数患者的希望

说到近十几年黑色素瘤靶向疗法的发展，就不得不提BRAF抑制剂。其中维莫非尼（vemurafenib）的问世更是一大里程碑，成为首个针对黑色素瘤特异性突变的靶向治疗药物。

20世纪80年代末，科学家在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆了一个名为

BRAF

的基因。21世纪初，随着分子生物学和遗传学研究的深入，研究人员发现在大多数黑色素瘤中存在激活的

BRAF

基因突变，而且超过85%的突变是由

BRAF

V600E突变导致的。这一重大发现引发了科学家们开发黑色素瘤靶向药物的浪潮。

起初，科学家们尝试用低效抑制剂来对付这种突变蛋白，但收效甚微。后来，在高通量筛选技术的帮助下，维莫非尼被挑选出来，它是一种对黑色素瘤中

BRAF

V600突变具有高度选择性和特异性的激酶抑制剂。

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后续的研究中，维莫非尼也没让大家失望。在针对携带

BRAF

V600E基因突变的黑色素瘤患者的早期临床试验中，维莫非尼展现出惊人的缓解率，患者的肿瘤很快缩小。随后一项包含675名患者的3期临床试验再次取得令人瞩目的结果：维莫非尼的总体有效率高达48%，远远超过标准化疗的5%，并相比化疗将患者死亡风险降低了63%。

基于振奋人心的疗效结果，维莫非尼在2011年8月获美国FDA批准用于携带BRAFV600E基因突变的晚期（转移性）或不可手术切除的黑色素瘤患者（商品名：Zelboraf），至此黑色素瘤终于迎来了首款靶向疗法，改变了过去三十多年来依赖化疗的局面。

现在人们已经知道，

BRAF

基因编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这个激酶就像一个“生长开关”，可调控细胞生长。正常的 BRAF蛋白 激酶只有在细胞需要生长的时候才激活，而突变的 BRAF 蛋白激酶一直处于激活状态，进而导致细胞野蛮生长。BRAF抑制剂就是通过关闭这个“开关”，从而遏制肿瘤生长。

维莫非尼之后，科学家还开发出了针对MAPK信号通路中BRAF下游MEK的抑制剂，以及BRAF抑制剂和MEK抑制剂构成的组合疗法。2014-2015年，两组联合疗法先后获FDA批准用于

BRAF

突变的晚期黑色素瘤患者，它们分别是达拉非尼（dabrafenib，商品名：Tafinlar，BRAF抑制剂）/曲美替尼（trametinib，商品名：Mekinist，MEK抑制剂）联合疗法，以及考比替尼（cobimetinib，商品名：Cotellic，MEK抑制剂）/维莫非尼联合疗法。

研究证明，“双剑合璧”的确达到了更好的疗效。于2018年获FDA批准的恩考芬尼（encorafenib，商品名：Braftovi，BRAF抑制剂）/比美替尼（binimetinib，商品名：Mektovi，MEK抑制剂）联合疗法，将携带

BRAF

V600突变的晚期黑色素瘤患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别提高到了14.9个月和33.6个月。

以维莫非尼为代表的这些靶向药的问世，在晚期黑色素瘤的治疗史上是个巨大进步。携带

BRAF

V600突变的患者在黑色素瘤中约占50%，这意味着，它们为半数患者带来了新的治疗选择，无需再依赖化疗。

免疫疗法：诺奖级成果，改变更多患者命运

对于另一半没有

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突变的患者，也有新的疗法正在加速到来。21世纪初，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法已经开始萌芽。

与靶向药直接作用于癌细胞不同，免疫检查点抑制剂是通过人体自身的免疫系统来杀死癌细胞。在人体免疫系统中，有一种扮演着“警卫”角色的T细胞，当它们在巡逻中发现异常细胞时，就会复制出很多同胞兄弟来一起“干掉”这些“坏人”。不过“警卫”并非越多越好，T细胞过度活跃也可能“误伤”正常细胞、导致自身免疫疾病，所以正常情况下，人体会通过一个类似“刹车”系统的机制让T细胞及时收手，CTLA-4、PD-1就是这个“刹车”系统中的成员。但是狡猾的癌细胞也进化出了超强的“踩刹车”能力，以逃脱免疫细胞的攻击。CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂就是为了解除原本会被癌细胞“踩下的刹车”，从而让免疫细胞去消灭它们。

其中，CTLA-4抑制剂的临床研究开展更早。2011年3月，首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）获FDA批准上市，为没有BRAF基因突变的晚期黑色素瘤患者带来了新的治疗选择。相比单纯化疗，伊匹木单抗与化疗药物的联合疗法让疗效获得了改善，1年和3年生存率分别为47.3%和20.8%（单纯化疗组为36.3%和12.2%），缓解率为15.2%（单纯化疗组为10.3%）。

此后，PD-1/PD-L1抑制剂、LAG-3抑制剂等多款免疫疗法凭借亮眼的疗效接连问世。自2014年以来，帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda）、纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：Opdivo）等免疫检查点疗法都已获批用于黑色素瘤，无论患者是否携带

BRAF

突变，都可以从中受益。

同样地，免疫疗法的“双剑合璧”，如伊匹木单抗/纳武利尤单抗组合疗法、纳武利尤单抗/瑞拉利单抗（relatlimab，LAG-3抑制剂）组合疗法等，也相比单药获得了更惊艳的疗效。比如，在代号为CheckMate-067的3期临床试验中，科学家对945名不可切除晚期黑色素瘤初治患者经过长达5年随访的结果显示，纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合治疗组的中位总生存期已超过60个月、5年总生存率为52%，近六成（58%）患者获得缓解（即肿瘤明显缩小或消失）、超两成（22%）患者达到完全缓解（即肿瘤几乎“全消失”），明显高于这两款药单药治疗的相应数据。值得一提的是，在联合治疗组中，携带

BRAF

突变患者的生存情况比无突变的患者更好，5年生存率已达60%（后者为48%）。

另外科学家发现，免疫疗法还可以成为靶向药的“助攻”，多管齐下治疗

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V600突变阳性的黑色素瘤。比如此前已斩获其他多个癌种适应症的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名：Tecentriq），其与考比替尼/维莫非尼的联合疗法已于2020年获FDA批准上市，用于治疗

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V600突变阳性晚期黑色素瘤患者。

目前，免疫疗法已成为晚期黑色素瘤的标准一线治疗。除了黑色素瘤，肺癌、头颈癌、淋巴瘤等至少二十种恶性肿瘤患者也已从这些疗法中获益，人类抗击癌症的历史已因它们的到来而改变。免疫检查点的两个经典靶点的发现者也因其突破性贡献斩获了诺贝尔奖——2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了CTLA-4的发现者詹姆斯·艾利森（James P. Allison）教授和PD-1的发现者本庶佑（Tasuku Honjo）教授，以表彰他们在癌症治疗方面所做的贡献。

这些新疗法接连的问世，让晚期黑色素瘤患者的生存率发生了翻天覆地的变化。就在十多年前，单纯化疗患者的3年生存率还只有10%左右；而当年勇敢参加纳武利尤单抗1期临床试验的患者，5年生存率就达到了34.2%，更有超过30%的患者在随访96个月（8年）时依然存活；纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合疗法更是将晚期黑色素瘤患者的5年生存率提高到了52%。

▲纳武利尤单抗在1期临床试验中单药治疗3种癌症的十年随访数据，MEL代表晚期黑色素瘤患者（图片来源：参考资料[9]）

然而，免疫检查点抑制剂并非“万能神药”。针对免疫疗法难治性患者，产业界也在不断探索新药研发。2024年，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel（商品名：Amtagvi）获FDA加速批准，用于先前接受过PD-1抑制剂治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者，如果患者呈

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V600突变阳性，还可使用BRAF抑制剂，并且选择联合或不联合MEK抑制剂。针对这类问题的新药还有妥拉美替尼，这是一款MEK抑制剂，于2024年在中国获批上市（商品名：科露平），适合于接受抗PD-1/PD-L1治疗失败，携带

NRAS

突变的晚期黑色素瘤患者。

向治愈出发，更多新疗法蓄势待发

过去25年间，美国FDA共批准了至少14款治疗黑色素瘤的新疗法，除上述药物之外，还有2015年获批的溶瘤病毒局部疗法talimogene laherparepvec（商品名：Imlygic），以及2022年获批用于晚期葡萄膜黑色素瘤的T细胞受体（TCR）疗法tebentafusp（商品名：Kimmtrak）。此外，近25年在中国获批用于黑色素瘤适应症的还有化疗药物表柔比星、重组人白细胞介素2，以及PD-1抑制剂普特利单抗（商品名：普佑恒）和特瑞普利单抗（商品名：拓益）。

药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。

为帮助患者达到更高的生存目标，产业圈仍在探索之路上继续前行。当下还有500多款针对黑色素瘤的新疗法正处于积极的临床研究中，有望在未来造福更多患者。其中近百款药物已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药、T细胞受体工程T细胞（TCR-T）疗法和癌症疫苗（包括多肽疫苗、mRNA疫苗）等多种类型。

比如在研癌症疫苗Cylembio（imsapepimut与etimupepimut），近期公布的关键临床3期试验主要结果显示，在不可切除或转移性黑色素瘤患者中，与帕博利珠单抗单药相比，这款癌症疫苗与帕博利珠单抗的联合疗法能产生更好的疗效，中位无进展生存期达到了19.4个月（前者为11个月）。在未接受过新辅助/辅助PD-1抑制剂治疗的患者亚组中，中位无进展生存期更是延长到了24.8个月（即超过2年）。联合疗法的总生存期也呈现出改善趋势，但数据尚未成熟。目前，该创新疫苗已有向美国FDA申请上市的计划。

图片来源：123RF

在攻克黑色素瘤的征程中，这些创新疗法的问世离不开科学家们的潜心钻研，也离不开学术界和产业界的携手努力。

最后，让我们再次向那些向“皮肤癌之王”发起挑战、越过重重难关的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法从萌芽到开花结果、为翘首以盼的患者带去更多希望。

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