《Nature Nanotechnology》莱斯大学：纳米纤维超分子肽水凝胶！

在药物治疗过程中，维持药物在体内的安全有效浓度至关重要。然而，目前的药物递送系统存在诸多限制，如快速释放、药物负载量低、稳定性差、生物相容性不足以及成本高昂等。这些问题导致药物治疗效果不佳，患者依从性降低，甚至可能引发严重的副作用。因此，开发一种能够有效控制药物释放、提高药物疗效并减少副作用的新型药物递送系统，已成为医学研究的重要方向。

成果简介

近日，莱斯大学Kevin J. McHugh等人研究成功开发了一种新型的纳米纤维超分子肽水凝胶（SABER），通过动态共价键与含硼酸的药物结合，显著延长了药物的释放时间。实验结果表明，SABER水凝胶能够将药物的治疗效果从几天延长至数周，例如在感染模型中，与口服给药相比，SABER水凝胶显著延长了抗结核药物ganfeborole的疗效；在糖尿病小鼠模型中，SABER水凝胶使胰岛素活性维持了6天，仅需一次注射。这些成果不仅展示了SABER水凝胶在临床应用中的巨大潜力，还为药物递送系统的发展提供了新的思路。

设计与开发SABER纳米纤维水凝胶

研究人员针对传统硼酸酯介导的释放系统和共价交联水凝胶的局限性，通过功能化多域肽（MDPs），引入4-硝基儿茶酚或水杨羟肟酸（SHA）等化学基团，提高了水凝胶的氧化稳定性，延长了药物释放时间，并减少了葡萄糖浓度对释放动力学的影响。通过紫外-可见光谱分析和硼酸酯结合常数测定，研究人员筛选出了SHA作为最佳的动态共价结合基团。基于此，他们合成了三种SABER肽，并通过傅里叶变换红外光谱、圆二色光谱和冷冻透射电子显微镜等技术对其结构和形貌进行了表征。结果表明，这些SABER肽能够自组装成β-折叠结构的纳米纤维，并形成具有剪切变稀和自愈合特性的水凝胶。

图|SABER水凝胶的表征和设计

体外释放实验

研究人员对SABER水凝胶的体外药物释放性能进行了测试，发现其能够显著延长多种含硼酸的小分子药物和生物制剂的释放时间。例如，在24小时内，SHA-K2水凝胶仅释放了15%至25%的硼替佐米和伊沙佐米，而未改性的K2水凝胶则在2小时内释放了超过82.3%的硼替佐米。此外，SHA-K2水凝胶对葡萄糖浓度不敏感，表明其在非糖尿病相关药物递送中的优势。通过改变药物与肽的摩尔比，研究人员还发现可以在一定程度上调节药物的释放速率。

图|体外释放含硼酸的小分子药物

体内释放实验

为了验证SABER水凝胶在体内的药物释放效果，研究人员进行了动物实验。以硼替佐米为例，与单独给药或K2水凝胶相比，SHA-K2和硝基猫-K2水凝胶显著降低了药物的最大血药浓度，同时增加了药物的暴露量（AUC）和半衰期。此外，通过质谱成像技术，研究人员发现SABER水凝胶能够在注射部位长时间保留药物，延长了药物的局部作用时间。

图|SABER肽延长小分子药物在体内的系统释放和局部保留

SABER肽的模块化与结核病治疗

研究人员进一步探索了SABER平台的模块化特性，将基础MDP从K2替换为E2，开发了一种负电荷的SABER水凝胶（SHA-E2）。这种水凝胶在体内外均表现出良好的药物释放性能，并且在小鼠急性结核病模型中，SHA-E2水凝胶单次注射的疗效显著优于多次口服给药，减少了细菌负荷。

图|负电荷SABER水凝胶的表征及其在治疗小鼠急性结核病中的应用

SABER水凝胶在糖尿病治疗中的应用

研究人员还尝试了使用SABER水凝胶递送胰岛素。他们将胰岛素与苯硼酸结合，制备了胰岛素-PBA，并将其加载到SHA-E2水凝胶中。实验结果表明，这种水凝胶能够在体外延迟胰岛素-PBA的释放，并且在糖尿病小鼠模型中，单次注射胰岛素-PBA水凝胶能够维持血糖水平长达144小时，显著优于单独注射胰岛素。

图|从SABER水凝胶中局部递送硼酸修饰的IgG抗体

图|从SHA-E2中递送苯硼酸修饰的胰岛素可维持糖尿病小鼠的血糖水平长达144小时

小结

本研究开发的SABER水凝胶平台具有广泛的临床应用潜力。通过动态共价键与含硼酸的药物结合，SABER水凝胶能够显著延长药物的释放时间，提高药物疗效，并减少副作用。此外，SABER水凝胶的模块化特性使其能够适应不同的药物和疾病模型，为个性化医疗提供了新的可能性。未来，研究人员将继续探索SABER水凝胶在更多药物和疾病中的应用，并进一步优化其性能，以期为患者带来更有效的治疗方案。

参考文献：

Pogostin, B.H., Wu, S.X., Swierczynski, M.J. et al. Nanofibrous supramolecular peptide hydrogels for controlled release of small-molecule drugs and biologics. Nat. Nanotechnol. (2025).

https://doi.org/10.1038/s41565-025-01981-6