上海
题图 | Unsplash
撰文 | 晓文G
酮体，如β-羟基丁酸（β-OHB），通常在禁食、低碳、生酮饮食时在肝脏中产生，作为肝外组织的替代能量。既往的研究发现，某些癌细胞也能利用β-OHB供能和作为生物合成前体，β-OHB在线粒体中代谢以提供三羧酸（TCA）循环所需的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。
传统的途径认为，在线粒体中，β-OHB通过β-OHB脱氢酶1（BDH1）、3-氧代酸CoA转移酶1（OXCT1）和线粒体硫解酶，将β-OHB转化为乙酰辅酶A，进而进入TCA循环。
2025年9月8日，美国范安德尔研究所团队在"Nature Metabolism"期刊上发表了一篇题为" An alternative route for β-hydroxybutyrate metabolism supports cytosolic acetyl-CoA synthesis in cancer cells "的研究论文。
这项研究发现了一个全新的癌细胞代谢途径，该途径能绕过三羧酸循环，癌细胞会利用酮体β-羟基丁酸直接在细胞质中生成乙酰辅酶A，以促进肿瘤的生长和增殖，尤其是在禁食、低碳水饮食等条件下。
此外，即使在葡萄糖充足的情况下，癌细胞也能利用这种代谢途径，表明葡萄糖可能并不总是癌细胞的首选营养物质。
图：论文截图
在这项研究中，研究人员首先帅选了表达BDH1和OXCT1的癌细胞系，通过基因敲除分析了它们在β-OHB代谢中的作用，进一步通过同位素示踪技术进行了β-OHB的代谢追踪，并在动物模型中分析了β-OHB在肿瘤中的代谢途径。
结果发现，在高表达BDH1和OXCT1的癌细胞系中，癌细胞能够利用β-OHB代谢，显著促进癌细胞增殖。
通过同位素示踪，使用13C标记β-OHB后发现，细胞质中乙酰辅酶A的13C标记率非常高，表明β-OHB是细胞质中乙酰辅酶A的主要来源。
然而，当通过基因敲除BDH1和OXCT1后，细胞质中乙酰辅酶A的13C标记率显著降低，表明这些基因在β-OHB代谢中起关键作用。
酮体促进癌细胞增殖（图：论文截图）
进一步分析发现，线粒体中的β-OHB衍生的乙酰乙酸可以被转移到细胞质中，通过乙酰乙酰辅酶A合成酶（AACS）和线粒体硫解酶转化为乙酰辅酶A。
此外，这种代谢途径能绕过三羧酸循环，使得β-OHB能够避免在线粒体中被氧化，即使在葡萄糖等充足的情况下，β-OHB也能作为乙酰辅酶A的主要来源，以支持癌细胞增殖和生长。
最后，在小鼠模型中发现，这种代谢途径在体内肿瘤中也存在，并且对肿瘤生长有支持作用，尤其是在禁食、低碳水饮食等条件下。而敲除BDH1、OXCT1或AACS基因，几乎可以完全阻断β-OHB对乙酰辅酶A的贡献。
酮体在癌细胞中的代谢途径（图：论文截图）
研究人员表示，这项研究揭示了酮体在癌症中新作用，癌细胞另辟蹊径，绕过TCA循环直接在细胞质中生成乙酰辅酶A，支持癌细胞增殖和生长，甚至在葡萄糖充足的情况下仍能优先利用酮体合成脂质和其他关键分子。
综上，这项研究发现了一个全新的癌细胞代谢途径，揭示了癌细胞在代谢压力下的适应性机制，对于理解肿瘤代谢具有重要意义，并可能为癌症治疗提供新的靶点。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s42255-025-01366-y
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