常伴有MAPK通路改变的青少年和年轻成人型弥漫性星形细胞瘤

新近研究显示，在IDH野生型弥漫性胶质瘤中，推测存在一种分子亚型，特点是具有频繁出现的MAPK通路改变。本研究对45名患者的47个肿瘤进行全基因组甲基化谱的降维分析，发现这些肿瘤构成了一个独特的甲基化簇。此类肿瘤好发于年轻成年人，位于幕上，具有高度的浸润性。常存在MAPK通路的改变，伴有CDKN2A/B缺失、PDGFRA扩增、MYCN扩增，NF1变异和BRAF的改变。它们的表观遗传学特征与CNS WHO 5中已明确的胶质瘤类型不同。另外，基于组织学分级和分子特征，此类肿瘤间的预后存在较大差异，支持对此类肿瘤进行分级以确保做出最佳治疗选择。本文称此类肿瘤为“常伴有MAPK通路改变的青少年及年轻成人型弥漫性星形细胞瘤”，简称DAYA。

研究结果

DAYA在海德堡12.8版本肿瘤分类器中与“成人型弥漫性高级别胶质瘤，IDH野生型，亚型B”相匹配，但不符合2021年第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类中任何一种IDH野生型胶质瘤。使用无监督聚类的UMAP图显示该队列（n=47）紧密聚集，且与其他类型的CNS肿瘤区分（图1a）。此外，基于DNA甲基化分析中5000个最易变探针的β值进行无监督层次聚类分析，也显示DAYA聚集紧密，可与其他胶质瘤区分（图1b）。

图1：a：使用无监督聚类的UMAP图显示该队列（n=47）紧密聚集，且与其他类型的CNS肿瘤区分；b：基于DNA甲基化分析中5000个最易变探针的β值进行无监督层次聚类分析，也显示DAYA聚集紧密，可与其他胶质瘤区分。

在43名可获得年龄数据的患者中，中位年龄为32岁（7-78岁），其中24名符合青少年及年轻成年人（AYA）的定义（15-39岁）。另外有4名患者属于儿童，8名患者年龄介于41-45岁之间，接近AYA年龄段（图2a）。该队列以男性为主（29/46）。42名患者能够获得解剖部位，主要为幕上（30例，71%），9例位于小脑，3例位于脊髓。许多肿瘤广泛浸润，常累及中线和/或多个脑叶。

图2：a：DAYA的肿瘤图谱；b：DAYA的拷贝数特征与其他肿瘤不同。

此类肿瘤常见MAPK通路改变（包括NF1、FGFR1、BRAF、PDGFRA、NTRK2），可见于29个肿瘤。TP53变异率高（20/24），NF1改变常见（8/22），且总是与TP53变异同时存在。CDKN2A/B的纯合性缺失较为常见（17/45,37%），TERT启动子突变和ATRX变异较为少见。对29个基因进行高拷贝数扩增分析，提示有48%的肿瘤（22/46）至少存在一处高拷贝数扩增。9个肿瘤存在2-4个高拷贝数扩增基因。常见的基因扩增包括：PDGFRA（11/45，24%），MYCN（8例），MET（4例），CDK4（3例），TERT和EGFR（各2例）。基因融合不常见，共有4例（NTRK2融合2例，MET和ALK融合各一例）。DAYA的拷贝数特征与其他肿瘤是不同的，整个队列中没有哪种拷贝数变化占主导地位，这与GBM截然不同，后者绝大多数都存在+7/-10（图2b）。与DAYA拷贝数改变较为相似的是HGAP（具有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤）和pedHGG RTK1A亚型。

在甲基化分析前，对32例肿瘤进行了组织病理学诊断。大多数肿瘤被归类为具有星形细胞瘤特征的弥漫性胶质瘤。4例表现为少突胶质细胞瘤特征。7例存在微血管增生和/或坏死。Ki-67从极高（90%）到极低（＜1%）不等。有免疫组化数据的肿瘤中，所有肿瘤Olig2（+）（13/13）、GFAP（+）（12/12），H3K27me3表达（+）（13/13），绝大多数ATRX表达阳性（18/19）。本队列有2例患者可提供匹配的原发和复发肿瘤，其中一名患者肿瘤复发时出现拷贝数异常，包括MET扩增，且从低级别进展为高级别。另一名患者肿瘤初发时为低级别，复发后级别不详，未出现扩增。

图4：a：DAYA的生存曲线与TCGA GBM以及IDH突变型星形细胞瘤（组织学2-3级）队列的生存曲线对比，可见DAYA的生存情况居于二者之间；b：按组织学高级别和低级别划分时，两组的生存存在差异（p=0.0014）；c：当按是否存在扩增划分时，存在扩增的肿瘤预后明显差于不存在扩增的肿瘤（p=0.0014）；d：将TCGA GBM和IDH突变型星形细胞瘤的生存曲线与按组织学分类的DAYA叠加，可见高级别DAYA的预后类似于胶质母细胞瘤。

共有30名患者可获得生存数据，DAYA的中位总生存时间（1.52年）介于GBM（0.9年）和IDH突变型星形细胞瘤（2.35年）之间（图4a）。根据组织病理学特征（细胞密度高、有丝分裂活性、微血管增生或坏死），将DAYA分为高级别和低级别组。在24例高级别肿瘤中，有20例至少存在一种基因扩增，10例存在CDKN2A/B纯合性缺失。高级别组的预后明显差于低级别组，不存在基因扩增的患者预后好于存在至少一种基因扩增的患者（图4b，c）。将组织学分类的结果与TCGA中GBM和IDH突变型胶质瘤患者的生存进行比较，可见高级别组的预后与GBM相似（图4d）。而低级别组可能具有2级肿瘤的生物学行为，但这还需要进一步随访。

基于DNA甲基化谱的CNS肿瘤分类技术为在现有肿瘤分类中进一步细分以及区分新的肿瘤类型提供了机遇。HGAP通常具有胶质母细胞瘤样的组织学特征，多见于年轻成人，存在MAPK通路改变，CDKN2A/B纯合性缺失，偶有ATRX变异。这与DAYA相似，但HGAP与DAYA在解剖不问、TP53变异频率、表观遗传学特点方面存在差异。另外，一部分属于DAYA的肿瘤可能类似于胶质母细胞瘤，但这些肿瘤患者年龄较小，且不存在PTEN突变和7+/10-，TERT启动子突变也不常见。

本研究测序数据的不完整以及RNA表达数据的缺乏限制了进一步的分析。此外生存数据有限，对此类肿瘤的分级还需要进一步研究和验证。但本研究为此类胶质瘤的诊断和治疗提供了有用的信息。综上，根据甲基化分类，可将DAYA作为与其他IDH野生型胶质瘤不同的实体，其分级取决于组织学和分子特征的评估。

参考资料：Omkar Singhet al. Diffuse astrocytoma, AYA‑type, frequently MAPK‑altered: report of 45 patients. Acta Neuropathologica (2025) 149:32 doi.org/10.1007/s00401-025-02873-8

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