上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
每年全球有 70 万例耐药性疾病导致的死亡，按照目前的趋势，到 2050 年这一数字预计将升至每年1000 万，其中多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌尤其令人担忧。抗菌肽（AMP）是解决耐药性问题的候选药物。据悉，监管机构已批准了 80 多种多肽类药物，还有 550-750 种多肽处于临床或临床前阶段。随着抗生素滥用情况日益严重，发现或生成抗菌肽的需求十分迫切。
2025 年 9 月 3 日 ， 军事医学科学院姜永强、任洪广、刘鹏，国防科技大学黄震及安徽医科大学、华中科技大学、浙江大学、湖南大学的研究人员合作，在 Cell 子刊Cell Reports上发表了题为：EBAMP: An efficient de novo broad-spectrum antimicrobial peptide discovery framework 的研究论文。
该研究开发了一种基于 Transformer 的生成式 AI 模型——EBAMP，实现高效的从头设计生成广谱抗菌肽，能够同时对抗细菌和真菌，且具有低毒性和低耐药风险；
多肽是由氨基酸组成的寡聚体或聚合体，通常由 6-50 个氨基酸组成。在过去几十年中，多肽合成和修饰化学技术的进步促进了抗菌肽（AMP）的发现和转化。传统的多肽类药物发现依赖于从自然界中识别功能肽，这极大地限制了候选药物的搜索空间。此外，天然抗菌肽固有的局限性，例如生物活性低和细胞毒性副产物，促使人们研究新型抗菌肽的发现。
噬菌体展示和酵母展示等技术将搜索空间扩展到了序列库。然而，考虑到组成蛋白质/多肽的 20 种标准氨基酸，一个由 50 个氨基酸组成的多肽就有高达 2050 种不同的潜在序列，即使对于最先进的方法来说，筛选整个序列库也是一项无法完成的任务。为解决传统多肽类药物发现方法存在的问题，研究人员提出了机器学习和深度学习模型，以实现快速且准确的多肽类药物发现。
为解决现有的抗菌肽（AMP）设计生成方法的局限性，研究团队提出了一种名为EBAMP的两阶段生成-辨别框架，用于从头设计广谱抗菌肽，以同时对抗细菌和真菌。
EBAMP结合了基于 Transformer 的生成式 AI 模型和先进的基于特征的筛选方法，以探索多肽空间并选择多目标候选多肽。对 256 个设计生成的抗菌肽序列的进一步实验测试表明，其中 96 个抗菌肽（37.5%）具有杀菌能力。排名前十的抗菌肽序列表现出低细胞毒性、低溶血性以及对多重耐药菌和真菌的强抗菌效果（2 μg/mL 浓度下）。
在体内小鼠全层皮肤伤口感染模型中，设计生成的抗菌肽对鲍曼不动杆菌（细菌）和耳念珠菌（真菌）显示出抑制作用，治疗效果与抗生素相当，但耐药性倾向更低。丙氨酸替代分析和分子动力学及一步揭示了这些抗菌肽的功能关键位点。
该研究的核心发现：
EBAMP 是一种用于从头设计生成广谱抗菌肽的有效框架；
生成的抗菌肽表现出低最小抑菌浓度（2 μg/mL）以及低毒性、低耐药风险；
在生成的 256 种候选抗菌肽中，有 37.5% 表现出实验性的抗菌活性。
总的来说，EBAMP 展示了大型生成式模型在广谱抗菌肽发现中的应用，并有望解决抗生素耐药性问题。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00986-6
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