Nature | 慢性疼痛治疗新靶点——神经元多胺转运体SLC45A4

撰文|阿童木

慢性疼痛困扰着全球约五分之一的成年人，是导致残疾的主要原因之一【1】。它不仅严重损害患者的生活质量，还带来沉重的经济社会负担。然而，当前治疗方法因疗效有限或耐受性差，难以满足临床需求。目前，慢性疼痛的分子机制尚未完全阐明，但研究表明，伤害感受器（感知有害刺激的感觉神经元）及其投射至中枢神经系统的回路兴奋性增强，是疼痛敏化的关键驱动因素【2】。

在诸多潜在机制中，多胺（polyamines）被认为是慢性疼痛的潜在内源性调节因子。多胺包括腐胺（Put）、亚精胺（Spd）和精胺（Spm），作为内源性代谢物在多种生命活动中扮演重要角色【3】。这些多价阳离子烷基胺参与核酸稳定、细胞信号和生长，并通过调控离子通道影响神经元功能。在炎症和类风湿性关节炎等疼痛状态下，多胺水平升高，动物实验显示注射多胺诱发疼痛行为，抑制其合成可缓解炎症性疼痛【4】。然而，多胺的作用方向、部位及干预策略仍不明。

多胺对离子通道的调控依赖其细胞内外的分布和浓度，因此其跨膜运输机制对理解神经功能至关重要。过量多胺具有毒性，需通过稳态调控维持安全水平，但体内机制尚不清楚。此前，已知的仅限于细胞内的多胺运输系统，如与帕金森病相关的溶酶体转运体ATP13A2（PARK9）以及囊泡多胺转运体ATP13A3和SLC18B1（VPAT）。相比之下，质膜水平上的多胺转运系统身份长期未明，成为研究多胺在慢性疼痛中作用的瓶颈因素【5】。

近日，牛津大学David L. Bennett实验室和Simon Newstead实验室等合作在

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SLC45A4 is a pain gene encoding a neuronal polyamine transporter

研究通过对英国生物银行（UKB）中的样本进行慢性疼痛强度全基因组关联分析（GWAS），发现29个显著单核苷酸变异（SNV），包括靠近MSL2的rs3905668和映射至SLC45A4的rs10625280。SLC45A4编码一种功能未知的SLC转运体，受到作者关注。进一步分析后发现rs10625280位于SLC45A4内含子，与错义变异rs3739238（p.Asn718Asp）连锁，均与疼痛强度显著相关，且为SLC45A4和DENND3的eQTL，基因座-基因关联分析（L2G）优先选择 SLC45A4（得分0.86）。百万退伍军人计划（MVP）和FinnGen研究复现了这些变异与疼痛的关联，效应一致。全表型关联分析（pheWAS）显示，rs10625280与25种表型（如骨关节炎）、rs3739238与35种表型（免疫、骨骼、代谢）、SLC45A4与55种复合表型相关，与多部位慢性疼痛强关联，进一步凸显SLC45A4在疼痛感知中的重要性。

SLC45A4曾被预测为蔗糖转运体，但与拟南芥SUC1相似性仅26%，且功能结果相互矛盾，其真实作用长期未知。通过代谢组学分析，作者发现SLC45A4表达与GABA相关，但GABA和蔗糖不影响其热稳定性。通过热变性实验发现，多胺Spm和Spd显著降低SLC45A4的热稳定性。放射性摄取实验表明，SLC45A4是pH 7.5–8.5环境下最活跃的非选择性多胺转运体，不受赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸干扰，对多胺具有特定选择性。由此明确了SLC45A4的真实身份：质膜多胺转运体，直接参与神经元兴奋性的调节。

冷冻电镜解析 SLC45A4的高分辨率结构后，发现SLC45A4整体上呈现典型的MFS折叠（12个跨膜α-螺旋，内向开放），并包含一个独特的25.5 kDa细胞质塞子结构域，通过与门控螺旋相互作用维持自抑制状态。塞子结构域的关键位点Lys450和Arg453与腔体内的酸性残基及芳香族残基形成稳定的离子和阳离子-π相互作用，从而锚定该自抑制构象。突变分析显示，酸性梯和Glu63对多胺转运至关重要，而部分芳香族残基则通过疏水作用促进运输。结合结构和功能结果，可以推断SLC45A4通过离子和π相互作用识别多胺，实现跨膜运输。

在表达层面，单细胞RNA测序证实Slc45a4在小鼠DRG神经元中高水平表达，涵盖几乎所有感觉神经元亚型，包括肽能与非肽能伤害感受器、低阈值机械感受器和本体感受器。原位杂交显示其在大直径传入神经元（NF200+）表达更为显著。脊髓中，Slc45a4在腹角高表达，背角表达有限。人类感觉神经元中同样检测到SLC45A4，并且其蛋白被有效运输至质膜，符合转运体的定位特征。

通过CRISPR–Cas9建立的 Slc45a4敲除小鼠在出生时无明显缺陷，但纯合子比例低于预期，提示可能影响胚胎发育。 Slc45a4敲除小鼠脊髓Spd下降，DRG中Put上升，血浆Spd升高，显示多胺稳态显著紊乱。虽然神经纤维密度及皮肤末梢支配未见异常，但行为学实验显示其疼痛表型明显改变。敲除小鼠对机械刺激反应正常，但热刺激反应潜伏期延长。在甲醛诱导的持续性疼痛模型中第一阶段防御行为显著减少，而热梯度测试中表现出偏好较高温度区域。这些结果提示Slc45a4敲除导致小鼠热痛和化学痛的感知减弱。电生理进一步揭示，IB4−（主要为肽能）伤害感受器在超阈电流注入下兴奋性下降，体外皮肤-神经制备表明C-多模伤害感受器（C-MHs）对超阈机械和热刺激的反应均减弱，而其他机械感受器功能正常，表明SLC45A4特异调节多模伤害感受器。

综上所述，本研究首次明确了SLC45A4是定位于神经元质膜的多胺转运体，其基因变异与人群慢性疼痛风险密切相关。SLC45A4通过调节C-多模伤害感受器的兴奋性影响疼痛感知，并在热痛和化学痛中发挥关键作用。这一发现填补了质膜多胺转运系统的长期空白，并为非阿片类镇痛药物的开发提供了新靶点。未来需要进一步探讨人类变异对SLC45A4功能的具体影响，并验证其作为临床镇痛靶点的可行性和安全性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09326-y

制版人： 十一

参考文献

1. Cohen, S. P., Vase, L. & Hooten, W. M. Chronic pain: an update on burden, best practices, and new advances.Lancet397, 2082–2097 (2021).

2. Finnerup, N. B., Kuner, R. & Jensen, T. S. Neuropathic pain: from mechanisms to treatment.Physiol. Rev.101, 259–301 (2021).

3. Sagar, N. A., Tarafdar, S., Agarwal, S., Tarafdar, A. & Sharma, S. Polyamines: functions, metabolism, and role in human disease management.Med. Sci. 9, 44 (2021).

4. Silva, M. A. et al. Role of peripheral polyamines in the development of inflammatory pain.Biochem. Pharmacol.82, 269–277 (2011).

5. Miller-Fleming, L., Olin-Sandoval, V., Campbell, K. & Ralser, M. Remaining mysteries of molecular biology: the role of polyamines in the cell.J. Mol. Biol.427, 3389–3406 (2015).

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