Science子刊 | 华东师范大学揭示了SLC38A2调控血压稳态的机制

高血压仍然是全球主要的健康负担，有效的治疗选择有限。

2025年9月3日，华东师范大学张晓燕、大连医科大学管又飞、华中科技大学汪道文共同通讯在Science Translational Medicine（IF=14.6）在线发表题为“Inhibiting SLC38A2 lowers blood pressure in rodent models of hypertension”的研究论文，该研究表明钠依赖性中性氨基酸转运蛋白SLC38A2是调节内皮一氧化氮（NO）信号调节血压（BP）的调节因子。

在这里，研究人员发现，具有全局和内皮细胞（EC）特异性Slc38a2基因敲除的小鼠（Slc38a2ΔEC）与野生型对照相比显示出降低的血压。单细胞RNA测序分析显示Slc38a2ΔECEC中NO生物合成增强小鼠。通过其抑制剂甲氨基异丁酸（MeAIB）阻断内皮SLC38A2，通过抑制EC对谷氨酰胺的摄取来激活蛋白激酶B（AKT）-内皮NO合酶（eNOS）途径，从而增加NO的产生。此外，MeAIB降低了高盐和脱氧皮质酮醋酸盐（DOCA）诱导的高血压小鼠和大鼠模型的血压。最后，在两个独立的人群队列中，，SLC38A2rs1873793变异与隐性模型下高血压风险增加有关。总的来说，研究结果表明，靶向SLC38A2可能是治疗高血压的治疗靶点。

血压调节是维持人体稳态的基本过程，其失调与包括心血管和肾脏疾病在内的许多疾病的发生和进展密切相关。高血压的特征是动脉压持续升高，影响大约三分之一的成年人口，是过早死亡和残疾的主要原因。许多因素会影响血压，如肾素-血管紧张素醛固酮系统和一氧化氮（NO）-蛋白激酶G（PKG）系统。新兴证据表明，氨基酸对调节血压很重要。

研究发现，妊娠后期氨基酸摄入不平衡会增加后代患高血压的风险。支链氨基酸和芳香族氨基酸与血压升高有关。谷氨酸（Glu）和苯丙氨酸可能对血压有不利影响，而精氨酸（Arg）、赖氨酸（Lys）和牛磺酸可能有降低血压的潜力。氨基酸通过多种机制发挥作用，包括调节血管张力、肾功能、交感神经活动和心脏收缩性。在这些机制中，血管系统在调节血压方面起着关键作用，有两种主要细胞类型，内皮细胞（EC）和血管平滑肌细胞（VSMCs）参与了这一过程。

SLC38A2 调控血压稳态的机制（图源自Science Translational Medicine）

内皮细胞通过内皮一氧化氮合酶（eNOS）产生NO，并将其释放到内皮下的VSMCs上，导致血管舒张和血压降低。Arg是尿素循环中的中间体，是合成NO的底物。谷氨酰胺（Gln）抑制EC产生Arg并减少NO的产生。蛋氨酸（Met）是一种必需氨基酸，其代谢副产物同型半胱氨酸在升高时可能会诱导不对称的二甲基精氨酸产生，抑制NO的产生，损害内皮功能，并增加血压。氨基酸通过氨基酸转运蛋白转运到细胞中。在人类中，有近70种氨基酸转运蛋白属于溶质载体（SLC）超家族。众所周知，EC中的SLC7A1通过将Arg转运到细胞中为NO提供前体物质，并参与BP调节。然而，其他内皮氨基酸转运蛋白与血压调节之间的关系尚不清楚，也不完全清楚。因此，全面探索氨基酸与血压调节之间的关系对于理解血压稳态的机制以及预防和治疗高血压和相关心血管疾病至关重要。

该研究通过整合分子机制探索、动物模型验证及人群遗传学证据，系统阐明了氨基酸转运体SLC38A2在血压调控中的核心功能。研究提供了内皮SLC38A2对BP稳态至关重要的证据。Slc38a2基因的缺失通过激活EC中的AKT eNOS信号传导促进NO的产生。SLC38A2竞争性抑制剂MeAIB的给药降低了高血压啮齿动物的血压。总之，该研究首次确立了氨基酸转运体与高血压发生和发展之间的直接联系，不仅深化了对高血压病理机制的理解，也为开发新型降压药物提供了极具前景的全新靶点，具有重要的科学意义和临床转化潜力。

参考信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adt5947