重庆大学，最新Nature Synthesis!

手性硫中心（S(IV)）赋予亚砜独特理化与立体化学性质，使其在药物化学与不对称合成中价值突出；诸多药物（如奥美拉唑）含有手性亚砜片段，其构型与药代/药效密切相关。传统上，轴手性亚砜通常依赖“两步法”：分别用不同催化体系建立硫中心手性与C–C轴手性（如先制得手性亚砜，再经交叉偶联或C–H活化引入轴手性）。从原子与步骤经济性看，一步同时建立两种手性最为理想，但此前尚无报道。作者据此提出：若能将高反应性、可选择性导入的“亚砜基”精准安装到潜在轴手性的1-萘酚邻位（2-位），或可在一次反应中同时锁定硫中心与轴向构型。要实现该构想，需满足三点：①开发反应性/选择性更强的亚磺酰化试剂；②设计3-位具潜在轴手性的1-萘酚底物，使亚砜基优先进入2-位从而诱导轴向受限；③构建双功能有机催化剂体系（叔胺活化+多点氢键定向）以协同控制对映与非对映选择性。

鉴于此，重庆大学闫海龙教授提出一条精简化的一步合成路线：以亚磺酰氰（sulfinyl cyanide）为亲电亚磺酰源，在双功能有机催化剂作用下，与设计的潜在轴手性1-萘酚底物发生亚磺酰化/芳香亲核取代（S_NAr），同时构建手性亚砜中心与C–C轴手性。该方法适用于多样底物与亚磺酰氰试剂，产物官能团兼容性广；并通过机理实验证实关键活化/选择性来源，为开发具有未充分探索功能群的手性亚砜提供高效通道。相关研究成果以题为“Enantioselective organocatalytic construction of axially chiral sulfoxides”发表在最新一期《nature synthesis》上。

【反应开发】

以具有潜在轴手性的模型底物1a考察多类已报道亚磺酰化试剂（图1a–c）：2a-2、2a-3、2a-4均不反应；4-甲基苯亚磺酰氯（2a-1）可给出目标轴手性亚砜，但仅14% 收率、5% e.e.、d.r. = 5:1；对甲苯磺酰氰（2a-5）则可反应，45% 收率、60% e.e.、d.r. = 5:1。在此基础上作者设计合成“对甲苯亚磺酰氰（2a）”，模型反应达51% 收率、75% e.e.、d.r. = 6:1（图1b–c给出路线蓝图；图1a展示含手性亚砜的代表性分子/配体）。这些结果验证了“一步双构型建立”的可行性与亚磺酰氰的独特优势。

图 1. 手性亚砜生物活性分子和配体、合成策略和我们的设计蓝图

【条件筛选与反应优化】

催化剂方面，首先考察含脲/酰胺/方酰胺等氢键供受体的金鸡纳与环己二胺骨架衍生物：酰胺/方酰胺型仅中等e.e.且d.r.偏低；环己二胺衍生催化剂E显示64% e.e.、15:1 d.r.，提示其对非对映选择性的潜力。进一步引入轴手性联萘修饰的方酰胺催化剂F（Ra, R, R），性能显著提升：89% e.e.、>20:1 d.r.、42% 收率；对映构型相反的G（Sa, S, S）得到镜像产物（−88% e.e.），而不匹配的H/I表现不佳，凸显轴手性骨架与环己二胺手性的“构型匹配”对结果至关重要。溶剂方面，乙腈/丙酮不反应；氯仿最佳。提高浓度利收率（50%）但降e.e.（86%）；降低浓度则相反（40% 收率、91% e.e.）。加入4-Å分子筛并于6 h追加0.5 当量2a，可将分离收率提升至65%且维持91% e.e.、>20:1 d.r.。

图 2. 底物范围

【反应普适性】

底物多样性：3-位醚侧链长度增减（3b–3e）对e.e./收率略有影响；苄基保持高e.e.但d.r.稍降（3f–3i）。同一萘环上不同取代（甲氧基、烷基、苯基、烯基等）普遍兼容（3j–3q）；1-萘酚单元6/7位的甲基、甲氧基、呋喃基可耐受（3r–3v）；8位甲基略降收率但保持优异选择性（3w）。将骨架改为3,3′-联萘，d.r.显著下降（3x），提示立体拥挤/取代布局对轴选择性至关重要。扩大芳环为蒽或杂芳环亦顺利（3y–3ae）；较小的取代苯需在酚环6位引入甲基以恢复满意结果（3af、3ag）。电子效应研究显示，4-位的给/吸电子对结果影响小（3aj–3al），而增大拥挤会致仅痕量产物（3am）。试剂多样性：多种芳基/杂芳基亚磺酰氰均可（如3ba、3ca、3da、3ja–3la）；未取代苯亚磺酰氰降低e.e.（3ia，82% e.e.）；苄基亚磺酰氰不反应（3ma）。代表性产物3a、3b、3p的轴向/硫中心绝对构型经X-ray确证（均为S / S），其余类推。整体看，多数例次e.e.可达 89–96%、d.r.常>20:1、分离收率约50–70%。

【热稳定性研究】

首先用手性色谱解析3a的对映体/非对映体（图3a）。对仅具硫中心手性的3ai在150 °C、22 h考察外消旋：e.e. 仍达 73.2%，回收率 >95%，显示硫中心反转势垒高；与文献一致，硫中心外消旋需更苛刻条件（图3b）。对3a在150 °C/6 h与110 °C/128.5 h分别考察：仅见轴手性发生部分外消旋，测得ΔGrot(150 °C) = 34.68 kcal·mol⁻¹，t₁/₂(150 °C) = 6.89 h；ΔGrot(110 °C) = 34.81 kcal·mol⁻¹，t₁/₂(110 °C) = 866.4 h，说明产物对轴向外消旋亦具高耐受性。

图 3. 热稳定性研究

【合成应用】

在6 mmol规模下维持优良选择性（61% 收率、91% e.e.、>20:1 d.r.），经重结晶得>99% e.e.的3a（49% 总收率）。3a可一锅或两步转化为4–18等多样衍生物：如氧化（4）、4位溴化（5）、芳氧/烯丙基/吡啶甲基化（6–9）、甲氧基化（10，X-ray确证）、保护后硫酰亚胺化（11）、以及借助OTf离去基参与的系列Pd催化偶联得到12–14，再脱保护得15并在2-萘酚位进一步苯甲酰氧/苯基/芳胺化至16–18，对映纯度始终保持在>99% e.e.。基于该骨架，作者构筑S,P-配体19（三步，总收率75%，>99% e.e.），并在Pd催化烯丙基胺化中与吗啉/苄胺反应，分别得到21（72% 收率，87% e.e.）与22（70% 收率，97% e.e.）。

图 4. 3a 的克级合成和合成转化

【机理研究】

控制实验表明：底物羟基不可或缺（保护为23则24不见，图5a-(1)）；若2位被占据（25）则不生成预期亚磺酸酯26（图5a-(2)），排除“先酯化再迁移”路径；引入H₂¹⁸O未得到[¹⁸O]3a（图5a-(3)），说明产物S=O的O源自2a而非水。自由基捕获（TEMPO、BHT等）不抑制反应（图5b），排除自由基历程。动力学方面，测得初始速率同位素效应 KIE = 2.75，指向2位C–H去质子化可能为决速步骤（图5c）；非线性效应（NLE）为负偏差，提示催化循环中非单体参与的可能（图5d）。Job图显示催化剂F与1a/2a均为1:1结合（图5e）。Hammett相关揭示：给电子的亚磺酰氰提高e.e.，而吸电子取代加快反应但降低e.e.（因更易裂解S–CN形成更亲电的中间体，促进进攻但削弱立体控制，图5f）。综合上述与前述文献，作者提出机理：2与F先形成二面异构的“亚磺酰铵盐”复合物I/I′；F的叔胺作碱去质子化1得阴离子Int-1；随后Int-1与I经SNAr 形成复合物II（对映决定步，经Int-2），继而芳香化（抓取α-H，生成Int-3）为决速步骤，最终质子转移释放3并再生催化剂（图5g）。

图 5. 机理研究

【总结】

研究实现了一步同时构建硫中心手性与轴手性的有机催化亚磺酰化：在中等收率下获得优异对映选择性与高非对映选择性，对多类底物/试剂与放大合成均具鲁棒性与广谱兼容；所得产物在后续官能化与配体开发中展现出高对映保持与实用性。机理实验证实关键活化模式与选择性来源。该策略为功能化手性亚砜与新型手性配体/有机催化剂的快速获取提供通用平台，预期将拓展手性含硫化学的应用边界。

来源：高分子科学前沿

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