上海
专家点评丨朱明昭（中国科学院微生物研究所） 、胡洪波（四川大学华西医院免疫和血液中心）
作为免疫系统中最具杀伤力的“士兵”之一，T细胞拥有强大的靶细胞杀伤和致炎能力，是机体清除肿瘤和外来病原的关键免疫细胞群。数量充足、TCR多样性丰富且具备快速应答能力的幼稚T细胞库（Naïve T cell pool）是维持有效T细胞免疫的基础。幼稚T细胞库的维持主要依赖：1.胸腺持续产生新的幼稚T细胞；2.外周幼稚T细胞维持稳态（Naïve T cell homeostasis）（长期存活、缓慢增殖且在未受特异性抗原刺激时维持静息状态）。由于胸腺在青春期后迅速退化萎缩，导致新生幼稚T细胞急剧减少。因此，在整个生命周期中，外周幼稚T细胞自稳机制对维持幼稚T细胞库至关重要。
已有研究发现，白介素-7 (IL-7)、白介素-15 (IL-15) 以及TCR-自身抗原肽MHC信号为幼稚T细胞提供了关键的存活信号【1-2】；转录因子FOXP1、BTG1、BTG2，免疫检查点VISTA等【3-5】在维持幼稚T细胞静息（quiescent）状态十分关键，其缺失会导致T细胞在无特异性抗原刺激下活化，引起全身性炎症。这些研究表明，幼稚T细胞具备精细的内在（intrinsic）调控机制来维持稳态，防止其异常激活，但参与该过程的关键调控因子及其具体调控机制尚不清楚。然而，目前尚无有效的技术手段，可在不扰动幼稚T细胞的静息状态下进行shRNA、siRNA和sgRNA等的高效递送，因此，系统性筛选鉴定调控幼稚T细胞稳态的关键因子仍是领域内的一大难题。
2025年9月5日，四川大学华西第二医院童吉宇、陈路、母得志团队与暨南大学尹芝南、杨全利团队合作，在Science Immunology发表了封面文章
DDX55 safeguards naïve T cell homeostasis by suppressing activation-
promoting
transposable elements。 该研究创新性的利用机器学习，首次实现幼稚T细胞稳态调控关键因子的高通量筛选并鉴定出维持幼稚T细胞稳态的核心调控因子RNA解旋酶DEAD-boxhelicase55DDX55一方面， 幼稚 T 细胞 通过 高表达 DDX55 来 维持基因组 的 稳定性 ： DDX55 抑制 转座 子 （ Transposable elements, TEs ） 活化，避免 TEs 来源 的 R-loop 过度积累而导致 DNA 损伤； 另一方面， DDX55 所靶向的 TEs 充当了众多 T 细胞活化相关基因的启动子或增强子； T 细胞活化 时下调 DDX55 的表达水平 ， 从而 增强 TE s 及其靶基因（ T 细胞活化相关基因）的转录， 促进 T 细胞快速活化。该研究首次发现TEsT细胞稳态维持和活化过程中的“双刃剑”作用，阐明DDX55通过调控TE活性维持幼稚T细胞稳态的新机制。
为突破传统筛选方法的瓶颈，该团队开发了一套整合了机器学习模拟基因敲除（in silico knockout）与遗传学分析的计算流程（identification of regulators for naïve T cell homeostasis, IRENTH），对调控幼稚T细胞稳态的关键因子进行高通量筛选。发现RNA解旋酶DDX55是参与幼稚T细胞稳态维持最关键的基因之一。通过构建T细胞特异性Ddx55基因敲除小鼠模型，研究人员发现DDX55的缺失导致小鼠外周T淋巴细胞数量显著减少、凋亡增加，且DDX55缺失的幼稚T细胞无法进行稳态增殖及TCR诱导的增殖，证实DDX55对维持幼稚T细胞的稳态至关重要。
进一步研究发现，Ddx55缺失会导致一部分内源性TEs的异常激活，并产生大量TE来源的R-loop，引起幼稚T细胞DNA损伤。过表达RNase H（清除R-loop）可显著减少DNA损伤并恢复DDX55缺陷T细胞的增殖能力。上述研究证实DDX55通过抑制TEs异常活化，维持幼稚T细胞基因组稳定性。
TE的转录调控机制研究发现，这些TEs含有转录因子MYC的结合基序，DDX55蛋白通过直接抑制MYC与TEs的结合，下调TEs转录活性。
作为T细胞活化的核心转录因子，MYC的靶基因与T细胞活化密切相关。上述发现提示DDX55靶向的TEs可能与T细胞活化相关。有趣的是，研究人员发现DDX55靶向的TEs与其他TEs有显著不同：在静息T细胞中，它们的染色质往往处于开放状态，其转录可快速响应早期TCR刺激。因此，研究人员猜测这群TE可能参与T细胞的早期活化。
被称为基因组“暗物质”的TEs长期以来被认为是威胁基因组稳定性的因素【6】。但越来越多的研究发现，TEs是基因表达的重要调控元件【7-9】。在T细胞中，T细胞耗竭和分化的过程也受TEs的调控【10-13】。然而，TEs如何调控幼稚T细胞稳态进而影响T细胞功能仍不清楚。
研究人员发现，DDX55靶向的TEs主要分布在T细胞活化相关基因附近，且这些TEs的活性与附近基因的转录活性高度正相关。对这些TEs进行组蛋白修饰分析及体外的功能验证发现，这些TEs具有典型的增强子（enhancer）和启动子（promoter）特性，能够显著调控靶基因的活性。
综上所述，该研究基于机器学习的创新性筛选策略，实现对幼稚T细胞稳态调控因子的高通量筛选，发现RNA解旋酶DDX55是维持幼稚T细胞稳态的核心调控因子，明确了“DDX55-MYC-TE”轴在调控幼稚T细胞稳态中的关键作用(图)。该研究不仅为理解T细胞稳态维持的分子机制提供了全新视角，也为未来探索提高免疫功能、预防免疫疾病以及优化T细胞疗法提供了新的研究方向。
四川大学华西第二医院童吉宇研究员、陈路研究员和母得志教授以及暨南大学附属广东省第二人民医院和暨南大学珠海临床学院尹芝南教授、杨全利教授为该论文的共同通讯作者。四川大学华西第二医院/华西基础医学与法医学院硕士生吴梦越、博士生令狐克潘、硕士生尹啟敏、博士生贺萍、博士生胡鹏，暨南大学珠海临床医学院助理研究员喻昕阳为该论文的共同第一作者。
专家点评
朱明昭（ 中国科学院微生物研究所）
细胞的稳态是静息与活化的平衡，是生与死的博弈。T细胞的稳态对于维持机体的免疫力非常重要。这些相对的行为命运是如何协调统一的，目前仍然知之甚少，是领域内的重要科学问题。四川大学华西第二医院童吉宇、陈路、母得志团队与暨南大学尹芝南、杨全利团队等合作，为回答这个问题提供了崭新的视角。他们发现RNA解旋酶DEAD-box helicase 55（DDX55）是维持幼稚T细胞稳态的关键内在调控因子。一方面，DDX55抑制转座子（Transposable elements, TEs）活化，避免TEs来源的R-loop过度积累而导致DNA损伤和T细胞死亡；另一方面，DDX55还通过靶向TEs调控了众多T细胞活化的相关基因。
让本人尤为感兴趣的这项工作的创新性包括如下几点：
1． 转座子元件调控T细胞稳态的新机制。作为古老的基因组元件，转座子在免疫细胞中的作用，近年来得到了较多关注。在T细胞中，已有研究发现转座子通过顺式作用in cis调控基因转录影响T细胞的活化、分化和耗竭。本研究首次发现，转录子过渡激活产生的R-loop积累造成基因组DNA损伤，诱导幼稚T细胞的凋亡，从而破坏T细胞的稳态，揭示了转座子元件在T细胞中的新作用和新机制。
2．RNA解旋酶的非经典作用。DEAD-box RNA解旋酶已被证实参与多种RNA相关的生物学过程，包括翻译、剪接和RNA降解等等，其活性也受到其它相互作用蛋白的调控。本研究发现了DEAD-box RNA解旋酶的新作用，即通过与转录因子MYC相互作用，抑制了MYC的转录活性。这揭示了RNA解旋酶的非经典作用。值得指出的是，DDX55在T细胞中是否还按照经典方式发挥作用，仍然值得进一步探讨。
3． 新技术新方法的应用。不同于T细胞活化后相关功能的调控基因筛选，T细胞活化前稳态相关的调控基因筛选异常困难。这是因为，常见的有效的基因敲除或过表达技术，通常需要对T细胞进行预先活化。研究团队开发了一套整合了机器学习模拟基因敲除（in silico knockout）与遗传学分析的计算流程（identification of regulators for naïve T cell homeostasis, IRENTH），对调控幼稚T细胞稳态的关键因子进行高通量筛选，突破传统筛选方法的瓶颈。该技术不仅为T细胞，而且也为其它细胞的稳态调控研究，提供了新的解决方案，应用潜力巨大。
总之，这项工作围绕T细胞的稳态调控，在新机制、新功能和新技术等多方面突破了人们的常规想象力，值得仔细研读，具有重要提示和借鉴意义。
专家点评
胡洪波（ 四川大学华西医院免疫和血液中心主任）
Naïve T细胞（幼稚T细胞）的数量和多样性是确保机体应对复杂多变的外源病原体产生特异性适应性免疫应答的基础，来源于胸腺的成熟T细胞，是其重要的补充。在胸腺发生衰老相关衰退后，naïve T细胞的数量和多样性逐渐依赖其自身在外周淋巴器官的稳态增殖所维持。然而，由于目前技术手段，一直缺乏对幼稚T细胞稳态调控机制的深入研究，尤其是naïve T细胞在维持静息状态的同时，又确保在其接受特异性抗原刺激后快速活化的关键机制仍未阐明。
随着测序技术、高通量筛选技术和深度学习技术的快速发展，研究者可利用CRISPR/Cas9、RNAi等手段，在基因层面开展大规模筛选影响T细胞功能的关键因子。而Naïve T细胞处在免疫稳态环境，难以通过传统实验手段筛选和干预幼稚T细胞稳态的关键调控因子。面对这一难题，童吉宇及合作者团队开发了IRENTH计算分析流程实现调控因子的大规模虚拟筛选。该流程以一个整合了基因本体（gene ontology）知识图谱的深度学习模型OntoVAE为核心，利用大规模免疫细胞转录组数据作为模型输入，通过模拟基因敲除（in silico gene knockout），探究基因在naive T细胞中敲出对细胞稳态相关通路的影响，并整合GWAS与eQTL等遗传变异信息，全面评估候选因子对naïve T细胞稳态与增殖的潜在调控作用。通过该深度学习筛选策略，他们精准筛选到RNA解旋酶DDX55可作为naïve T细胞关键稳态调控因子，后续在小鼠模型中的功能实验证明其缺失将导致naïve T细胞DNA损伤积累、周期阻滞及稳态失衡，完成了从机器学习预测到功能验证的闭环研究。
此外，童吉宇及其合作团队对DDX55调控naïve T细胞稳态的潜在分子机制进行了探索，发现naïve T细胞通过DDX55-MYC-TE（transposable elements, 转座子）轴，精细调控TE活性，从而巧妙地平衡基因组稳定与快速活化的全新机制。既往的研究认为，转座子是基因组稳定性的潜在威胁。但该研究揭示了DDX55靶向的TE在T细胞稳态中具有“两面性”：一方面，这些TE作为启动子/增强子在T细胞激活中具有潜在的正向调控功能；另一方面，在静息状态下，其异常活化会诱发TE来源的R-loop积累和基因组损伤，从而破坏稳态。DDX55通过与MYC协同调控TEs动态表达，实现了TE在不同免疫状态下的精准调控。
该研究所揭示的“DDX55-MYC-TE”轴解析了naïve T细胞稳态维持的新机制，填补了此前对T细胞静息期基因组保护机制的知识空白。这种从“基因组稳态”角度研究免疫调控的创新视角，为未来寻找免疫稳态与免疫疗法新靶点提供全新的研究策略。
更重要的是，该研究采用的机器学习模式具备良好扩展性，有望推广至其他免疫细胞或干细胞的稳态研究，形成“数据→预测→验证→干预”的研究闭环。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adq0457
制版人： 十一
参考文献
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