Nature：邓彦翔/周畹町团队将空间多组学技术扩展至DNA甲基化领域

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

组学分析的空间分辨率，对于理解组织生物学至关重要。目前，我们还缺乏对 DNA 甲基化进行空间定位的能力，而 DNA 甲基化作为一种经典的表观遗传标记，在转录调控中发挥着重要作用。

2025 年 9 月 3 日，宾夕法尼亚大学邓彦翔团队与周畹町团队合作，在Nature期刊发表了题为：Spatial joint profiling of DNA methylome and transcriptome in tissues 的研究论文。

该研究首次开发出一种新型DNA 甲基化空间多组学技术——Spatial-DMT。该技术可在同一组织切片上同时绘制 DNA 甲基化和基因表达的空间图谱，并达到近单细胞分辨率。研究团队将该技术应用于小鼠胚胎及出生后的小鼠大脑，生成了高质量的 DNA–RNA 双模态组织图谱，揭示了 DNA 甲基化如何与转录协同作用，定义细胞身份、驱动发育程序的空间机制。

DNA 甲基化是一种关键的表观遗传机制，通过调控染色质结构和转录机制的可及性来调控基因表达和细胞状态。这种表观遗传修饰在不同细胞类型、发育阶段和环境条件下会发生动态变化。异常的胞嘧啶甲基化模式与多种疾病相关，包括癌症、自身免疫疾病和炎症。此外，在衰老组织中也观察到了 DNA 甲基化水平的变化，这有助于形成用于预测生理年龄和实际年龄的生物标志物和时钟模型。

尽管单细胞甲基化组分析取得了进展，但完整组织的空间信息缺失限制了我们对组织发育和疾病进展过程中基因调控的理解。新兴的空间多组学技术如今能够对原位组织微环境中的分子特征进行分析，极大地提升了我们对生物体复杂性的原位理解。

然而，目前的空间方法仅限于组蛋白修饰、染色质可及性、转录组和选定的蛋白质组。DNA 甲基化的直接空间定位一直无法实现，致使这一关键的表观遗传层面未得到充分探索。

在这项新研究中，研究团队开发了一种新型DNA 甲基化空间多组学技术——Spatial-DMT，该技术能够在接近单细胞分辨率下对同一组织切片的全基因组 DNA 甲基化和转录组进行空间共分析。

将该技术应用于小鼠胚胎发生过程以及小鼠出生后的脑部，从而生成了丰富的 DNA-RNA 双模态组织图谱。这些图谱揭示了已知甲基化生物学的空间背景及其与基因表达的相互作用。这两种模式在空间模式上的协调一致与区别突显了在哺乳动物发育和大脑功能的空间编程中，细胞身份的分子定义具有协同作用。

通过整合小鼠胚胎在两个不同发育阶段的空间图谱，研究团队重建了哺乳动物胚胎发生过程中表观基因组和转录组的动态变化，揭示了序列、细胞类型和区域特异性甲基化介导的转录调控的细节。

总的来说，该研究开发的 Spatial-DMT 技术将空间组学的范围扩展至包含 DNA 胞嘧啶甲基化，从而能够更全面地理解发育和疾病过程中组织生物学的情况。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09478-x