一文搞懂各种肿瘤的耐药异质性！很全面，值得关注！

药物耐受在癌症治疗中构成重大挑战，导致肿瘤快速复发、疾病进展以及高患者死亡率。尽管其影响极为重要，但目前仍缺乏可在临床应用的、用于预测癌症药物反应或失败的可靠指标。肿瘤异质性和肿瘤微环境（TME）是影响癌症药物疗效与耐药性的关键因素。肿瘤异质性导致患者之间的治疗反应存在差异，而癌细胞与 TME 之间的动态相互作用促进肿瘤生存和增殖，凸显迫切需要识别可预测药物反应与耐药性的细胞标志物。

2025年7月，来自华中科技大学同济医学院的这篇综述介绍单细胞与空间组学技术的发展，并探讨它们在预测药物反应或耐药标志物方面的作用。基于肿瘤标志，包括肿瘤异质性、肿瘤微环境重塑、细胞互作、信号通路调控和代谢调控，并整合25 种癌症的药物反应或耐药的细胞标志物，为癌症患者个体化治疗策略提供新思路。

单细胞组学测序是一项能够在转录组、基因组、表观基因组和蛋白质组水平，对单个细胞进行高通量分析的技术，能够有效检测单细胞间的差异信息，分析与癌症药物反应或耐药相关的细胞信息，阐明耐药演变过程，为个体化治疗和精准免疫治疗提供重要依据。通过整合空间组学，识别出预测药物反应或耐药的特征，同时获得这些细胞的空间分布信息以及细胞位置对功能的影响

不同肿瘤的药物反应或耐药具有异质性

一．乳腺癌耐药具有显著异质性，主要表现在以下方面：

①肿瘤细胞异质性：如 TNBC 的 ITH 促进免疫逃逸和治疗耐药；ZNF689 缺失激活 LINE-1 增强基因组不稳定性。

②肿瘤微环境（TME）：CAFs 分泌外泌体 miR-22 抑制 ERα，或通过 TGF-β/ECM 重塑形成免疫抑制环境；免疫抑制性巨噬细胞与 PD-L1 表达上调影响免疫治疗。

③免疫细胞功能障碍：CD8+ TEX、耗竭 T 细胞及高 PD-L1+ TAMs 频率增加导致疗效下降；抗肿瘤 B 细胞亚群（ICOSL+）不足影响免疫反应。

二．黑色素瘤是一种高度侵袭性肿瘤，即使免疫治疗取得突破，仍存在显著耐药。其耐药包括：

①肿瘤细胞可转向间充质样状态，TCF4介导抑制抗原呈递与黑色素细胞转录程序，导致对靶向和ICI耐药；

②T细胞方面，响应患者常表现为TCF7⁺ CD8⁺ T细胞扩增，而耐药患者则富集CD39⁺、TIM3⁺衰竭T细胞；

③外周血TCR克隆动态、TIE细胞变化及PSI评分均可预测疗效，非应答患者缺乏这些免疫激活特征；

④单细胞研究揭示了CDK4/6驱动的耐药基因表达程序，提示联合CDK4/6抑制剂可增强免疫治疗反应。整体上，黑色素瘤的耐药涉及肿瘤细胞可塑性、T细胞功能障碍及固有耐药转录网络。

三．卵巢癌耐药主要表现为：

① 恶性细胞分化与增殖活跃，非恶性 CAFs 分泌 IL-6、CXCL12 激活 JAK/STAT 通路，促进肿瘤生长与耐药；

② “应激”亚群细胞（CYR61⁺）通过 Wnt/β-catenin 与 survivin 增强化疗耐药并预测复发；

③ OCCC 中 HIF⁺ 癌细胞与 CAFs 在肿瘤-基质界面形成空间互作，依赖 HIF-1α 通路与双向反馈环路增强耐药。这些机制共同塑造了复杂的耐药微环境。

四．膀胱癌耐药主要包括：

①顺铂化疗耐药普遍，部分源于代谢通路重塑及H3K18乳酰化驱动的转录调控改变；

②免疫治疗仅约1/5患者获益，IL-10⁺ TAMs 和细胞毒性 CD4⁺ T 细胞影响疗效；

③复发率高，耐药机制复杂，涉及免疫微环境与表观遗传修饰。

五．非小细胞肺癌耐药主要包括：

①免疫治疗耐药，部分源于T细胞功能障碍及细胞因子受体下调，导致PD-1抑制剂疗效有限；

②肿瘤微环境抑制，COL11A1⁺癌相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤边缘富集，形成物理屏障并激活缺氧、TGF-β及促血管生成通路，同时与SPP1⁺巨噬细胞协同抑制T细胞功能；

③基因与分子标志物相关耐药，ID2、PIK3CD、MATK、MZB1、IL7R、TRGC2与PD-1表达正相关，UQCR10负相关；

六．胶质母细胞瘤（GBM）的耐药主要包括：

①免疫治疗耐药显著，CTLA-4 和 PD-1 抑制剂在 GBM 患者中疗效有限，主要受免疫抑制性微环境和缺乏可靠生物标志物影响；

②肿瘤微环境免疫抑制，相关巨噬细胞呈抑制表型且淋巴细胞缺乏，癌细胞通过细胞因子招募抑制性细胞，阻碍免疫反应；

③NK 受体异常表达，NKG2C 等活化受体在肿瘤侵袭边缘高表达，可调控微环境并增强免疫反应，但其作用复杂且机制不完全清楚；

七．多发性骨髓瘤（MM）的耐药主要包括：

①靶向免疫疗法耐药，BCMA×CD3 双特异性 T 细胞接合剂（TCEs）和 BCMA CAR-T 细胞疗法存在初发及获得性耐药，其中靶抗原缺失、MHC I 类丢失及个体免疫差异影响治疗反应；

②T 细胞状态影响疗效，特异性 CD8⁺ T 细胞丰度高可增强治疗敏感性，而耗竭样 CD8⁺ T 细胞克隆丰富与疗效失败相关；

③肿瘤分子适应机制，包括耐缺氧、蛋白折叠失调及线粒体呼吸异常，关键调控酶 PPIA 可驱动蛋白折叠应激，成为潜在耐药靶点；

八．结直肠癌耐药主要包括：

①免疫治疗耐药，PD-1 抑制剂仅对部分患者有效，治疗反应与血液及肿瘤中肿瘤反应性样 CD8⁺ T 细胞（Ttr-like）丰度及功能状态相关，耗竭型 CD8⁺ T 细胞（Tex）丰度可作为治疗反应的预测标志物；

②化疗耐药，THBS2⁺ CAFs 通过分泌 COL8A1 激活 ITGB1/PI3K-AKT 信号通路并促进上皮-间质转化（EMT），增强奥沙利铂耐药性；

九．肝细胞癌（HCC）的耐药主要包括：

①免疫治疗耐药，阿特珠单抗联合贝伐单抗对大多数患者疗效有限，治疗反应受免疫抑制微环境影响；

②肿瘤微环境驱动耐药，高波形蛋白（vimentin^high）巨噬细胞与 Treg 细胞的空间共定位形成免疫抑制性微环境，Treg 与 CD8⁺ T 细胞的紧密空间相互作用导致 CD8⁺ T 细胞功能抑制并增强耗竭表型，从而强化免疫逃逸；

③肿瘤-胎肝重编程，POSTN⁺ CAFs 与 FOLR2⁺ TAMs 及 PLVAP⁺ 内皮细胞共定位参与重编程，促进术后复发和免疫耐药；

十．前列腺癌的耐药主要包括：

①雄激素受体（AR）抑制剂耐药，去势疗法（ADT）后部分患者复发时疗效差异明显；

②肿瘤细胞异质性显著，循环肿瘤细胞（CTCs）在患者间存在分子和通路表达差异；③非经典 Wnt 信号通路上调是主要耐药机制之一，为提高临床治疗效果提供潜在干预方向；

十一.头颈部鳞状细胞癌的耐药主要包括：
①免疫治疗耐药，单用 PD-1 抑制剂疗效有限，需联合抗 CTLA-4 才能增强抗肿瘤反应；
②免疫微环境调控耐药，CD4⁺ T 细胞募集和激活不足可导致治疗反应受限。

十二.胰腺导管腺癌（PDAC）的耐药主要由 LRRC15⁺ CAFs 通过激活 TGFβ 信号通路形成免疫抑制微环境，从而抑制 PD-L1 抑制剂疗效。

十三.急性髓系白血病（AML）的耐药主要包括：

①免疫治疗耐药，阿扎胞苷联合 PD-1 抑制剂尼沃利尤单抗通常仅产生短期疗效，长期反应罕见；

②免疫微环境相关，CD4⁺ T 细胞功能状态及多功能性（PSI）影响治疗反应，功能受限或多功能性不足可能导致耐药。

十四.大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）的耐药主要与输注产品中耗竭型 CD8⁺/CD4⁺ T 细胞富集相关，导致 CAR-T 细胞疗法长期缓解率有限。

十五.小细胞肺癌（SCLC）的耐药主要包括：

①免疫治疗耐药，肿瘤免疫微环境低炎症且 PD-L1 表达极低，抗肿瘤免疫反应受限，高 REST 表达可增强免疫反应，低 REST 水平可能促耐药；

②微环境异质性驱动耐药，多阳性肿瘤细胞（MPTCs）富集与不良预后相关，而抗肿瘤型免疫微环境（如 MT2 富集 M1 型巨噬细胞和 CD8⁺ T 细胞）可改善免疫治疗响应。

十六.胃腺癌（STAD）的耐药主要包括：
①免疫治疗耐药，肿瘤边界区免疫细胞发生代谢重编程，谷氨酸及多不饱和脂肪酸代谢上调与免疫逃逸相关；
②靶向治疗耐药，不同肿瘤代谢亚型对药物反应差异显著，其中 T1（HER2⁺MIB1⁺CD3⁺）对曲妥珠单抗敏感，T2（HER2⁻MIB1⁻CD3⁻）和 T3（pEGFR⁺）耐药性较高，提示代谢状态和亚型标志物影响疗效与预后。

部分肿瘤共性：

黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌的耐药特性主要与肿瘤免疫微环境有关：巨噬细胞是主要的 CXCL9/10/11 产生细胞，这些趋化因子调控 T 细胞浸润并形成“热”TME，高表达 CXCL9/10 有助于 CD8⁺ T 细胞募集和免疫治疗响应，而低表达或免疫微环境抑制可导致 ICIs 治疗耐药。

基底细胞癌和鳞状细胞癌的耐药特性主要表现为：抗 PD-1 治疗后耗竭型 CD8⁺ T 细胞富集，并表达肿瘤特异性标志物（CD39、CD103）；T 细胞对免疫检查点抑制剂的反应依赖新 T 细胞的募集，而既有肿瘤浸润 T 细胞难以重新激活，提示既有 TILs 功能受限可能导致耐药。

多种癌症研究的耐药特性主要包括：①免疫治疗耐药，尽管 PD-1/PD-L1 抑制剂可改善晚期实体瘤患者生存，但疗效存在个体差异，效应样 T 细胞克隆扩增水平高的患者对抗 PD-L1 治疗反应最佳；②肿瘤特异性 CXCL13⁺ CD8⁺ T 细胞和 CXCL13⁺ CD4⁺ T 细胞浸润水平可预测 ICIs 疗效，比例越高疗效越好；③CD8⁺ PD-1⁺ 耗竭 T 细胞中 CXCR4 高表达与疗效不佳相关，抑制 CXCR4 可减弱 T 细胞耗竭、增强抗肿瘤免疫，提示 CXCR4 拮抗剂与 ICIs 联合治疗具有潜在应用价值。

单细胞与空间组学技术为肿瘤异质性、微环境和药物反应研究提供了全新的视角，能够在多组学层面揭示关键细胞标志物和相互作用，有助于发现治疗相关的靶点和优化个体化治疗策略。然而，目前仍面临高成本、技术复杂性、空间分辨率限制、多维数据分析难度及隐私保护等挑战。未来的发展方向包括多组学整合、空间信息解析、人工智能辅助数据分析、标志物机制研究及临床验证，从而推动精准医学和个体化治疗在肿瘤领域的应用。