Science丨线粒体如何通过“抢夺”叶酸抵御寄生虫感染？

撰文| Qi

在健康细胞中，线粒体被视为产生三磷酸腺苷（ ATP ）和合成前体的 “ 能量工厂 ” ，同时也是调节多种细胞程序的信号枢纽。 有研究表明 在感染期间，线粒体能充当营养竞争者， 以 剥夺细胞内病原体获取生长所需关键营养物质的途径【1, 2】。与其它细胞器不同，线粒体拥有自己的基因组，为了复制其基因组，线粒体依赖于由 B 族维生素叶酸维持的那些细胞质资源【3】。 这种重要的辅助因子对于在细胞质和线粒体中进行的一系列被称为 一 碳（ 1C ）代谢的反应 （如 dTMP 合成）， 1C 代谢失调和 dNTP 池异常与线粒体 DNA （ mtDNA ）复制缺陷有关 ， 因此， mtDNA 水平 可以 反映线粒体对各种细胞资源的利用情况。

一些细胞内病原体在 1C 代谢过程结束后还需要宿主产生的相关产物才能进行生长。因此，宿主细胞进化出了各种防御机制来限制 1C 代谢产物的供应。然而，目前尚不清楚细胞是否会主动重编程线粒体以限制病原体对与 1C 代谢相关的营养物质的获取。

近日，来自德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所的Lena Pernas团队在 Science 杂志上发表了一篇题为

Mitochondria protect against an intracellular pathogen by restricting access to folate

为了确定感染是否会导致宿主 mtDNA 复制数量的变化，该团队检测了感染 I 型弓形虫（一种 专性细胞内寄生虫 ）的人 ES-2 卵巢癌细胞、 HeLa 细胞和人类成纤维细胞中的 mtDNA 水平，发现 细胞 中 mtDNA 拷贝 数显著 增加 ，但 线粒体质量未显著变化 ， EdU 标记确认这种增加源于 mtDNA 的主动复制，而非线粒体 增殖的结果 。 那么 弓形虫感染的细胞是如何增加 mt DNA 水平的呢？ 他们发现 mtDNA 转录因子 TFAM 和 mtDNA 解旋酶 TWNK 的表达增加 ，提示 mtDNA 的增加是 由感染诱导的转录因子所调控。 ATF4 是整合应激反应（ ISR ）的核心转录因子，通常响应内质网应激或营养匮乏【4】。通过蛋白质组学分析， 该团队 发现感染后 ATF4 的表达量激增 16 倍 ，在 敲除 ATF4 后， mtDNA 不再增加。 为了确认弓形虫的效应物如何被 ISR 感知，他们检测了 ISR 激活相关的几种激酶水平，重点关注能将线粒体应激传递给 ATF4 的 真核翻译起始因子 2α 激酶 1 （ HRI ）【5】，以及一种应激激活的线粒体蛋白酶 OMA1 （切割 线粒体 内 膜蛋白 DELE1 来激活 HRI ），发现 HRI KO 细胞 和 OMA1 KO 细胞在感染过程中 均 缺乏激活 ATF4 的能力 。

ATF4 如何影响线粒体代谢以及寄生虫的生长呢？ 为了解决这一问题，他们 评估了 mito-1C 代谢对 弓形虫 感染期间 dTMP 和 dTTP 生物合成的贡献。由于丝氨酸是培养细胞中 1C 途径的 主要碳源供体 ， 他们 用标记 有氘的丝氨酸 培养未感染和感染的野生型 或 ATF4 缺失 细胞，并 检查氘向 dTMP 或 dTTP 的掺入情况 ，发现 ATF4 敲除后，弓形虫的 dTMP 合成显著增加 。 就机制 而言， A TF4 通过上调线粒体 一 碳代谢酶（如 MTHFD2 和 SHMT2 ），将叶酸代谢 “ 锁 ” 在线粒体内 ， 这导致弓形 虫无法 获取足够的 用于 合成 dTMP 的关键底物 5,10- 亚甲基四氢叶酸（ CH2-THF ） ，若 补充 CH2-THF 可逆转 ATF4 对弓形虫生长的抑制 。

综上，这项工作证明线粒体通过ATF4上调mito-1C代谢，竞争性限制叶酸供给，直接抑制弓形虫增殖，因此，靶向ATF4或叶酸代谢的药物（如甲氨蝶呤）可能增强抗感染效果。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr6326

制版人：十一

参考文献

1. L. Pernas , C. Bean , J. C. Boothroyd , L. Scorrano , Mitochondria Restrict Growth of the Intracellular Parasite Toxoplasma gondii by Limiting Its Uptake of Fatty Acids .CellMetab.27 , 886 – 897.e4 ( 2018 ). doi : 10.1016/j.cmet.2018.02.018 ; pmid : 29617646

2. S. Kreimendahl , L. Pernas , Metabolic immunity against microbes .Trends Cell Biol.34 , 496 – 508 ( 2024 ). doi : 10.1016/j.tcb.2023.10.013 ; pmid : 38030

3. G. S. Ducker , J. D. Rabinowitz , One- Carbon Metabolism in Health and Disease .CellMetab.25 , 27 – 42 ( 2017 ). doi : 10.1016/j.cmet.2016.08.009 ; pmid : 27641100

4. P. M. Quir ó s et al. , Multi- omics analysis identifies ATF4 as a key regulator of the mitochondrial stress response in mammals .J. Cell Biol.216 , 2027 – 2045 ( 2017 ). doi : 10.1083/jcb. 201702058 ; pmid : 2856

5. X. Guo et al. , Mitochondrial stress is relayed to the cytosol by an OMA1- DELE1- HRI pathway .Nature579 , 427 – 432 ( 2020 ). doi : 10.1038/s41586- 020- 2078- 2 ; pmid : 32132707

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