闵江教授：破局局晚期胃癌，替雷利珠单抗引领围手术期免疫治疗新征程

导读

消化道肿瘤在全球范围内发病率和死亡率极高，其中，胃癌防控形势尤为严峻。我国作为胃癌高发病率和高死亡率大国，大多数患者在确诊时已处于进展期，严重危害人民群众的生命健康。目前临床上采用根治性手术、联合术后辅助化疗等围手术期治疗进行干预，但局部进展期胃癌患者的5年生存率仍不理想。

近年来，胃癌领域重磅研究层出不穷，以替雷利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂等新型治疗策略逐渐崭露头角，开启胃癌多学科综合治疗的“进阶之路”。在晚期一线确立标准治疗地位后，免疫治疗用于局部进展期胃癌的围手术期治疗阶段成为了新的临床研究热点，有望为广大胃癌患者创造更多生存机会。在此背景下，医脉通特邀重庆医科大学附属第一医院闵江教授基于免疫治疗在胃癌围手术期的最新研究成果，分享独到见解与前沿思考。

专家简介

闵江 教授

• 重庆医科大学附属第一医院胃肠外科副主任、胃肿瘤中心主任

• 副主任医师，副教授，美国俄克拉何马大学肿瘤中心博士后、重庆市留学归国人员创业创新领军人

• 重庆市医学会外科学分会胃肠外科学组委员兼秘书

• 重庆市医学会外科学分会内镜腔镜联合微创治疗学组委员

• 重庆市医学会微创外科分会胃肠外科学组委员兼秘书

• 重庆市抗癌协会胃癌专委会委员兼秘书

• 重庆市抗癌协会热疗专委会委员

• 重庆市中西医结合学会胃肠外科专委会常委

• 重庆市医学会肿瘤MDT分会神经内分泌肿瘤学组顾问

• 美国肿瘤研究学会会员

• 美国临床肿瘤学会会员

医脉通：免疫疗法的出现改变了肿瘤治疗标准和治疗理念，成为继传统化疗药物、靶向治疗药物之后，肿瘤治疗方式的第三次革命。请您谈谈晚期胃癌免疫治疗的里程碑式研究及其临床意义？

闵江教授

重庆医科大学附属第一医院

近年来，免疫治疗在晚期胃癌的一线治疗中逐渐成为重要治疗策略，并已展现出良好的疗效和安全性。多项临床研究为晚期胃癌的一线免疫治疗提供了坚实的循证医学基础，其中不仅包括国际上的Checkmate649和KEYNOTE-859等大型研究，也包括国内的RATIONALE-305、COMPASSION-15和Orient-16等备受关注的研究。

其中，RATIONALE-305是一项随机对照III期临床试验，旨在探索替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃癌的一线治疗。该项研究共纳入了来自全球13个国家/地区的997例晚期胃癌患者，结果显示，在全球意向治疗（ITT）人群中，替雷利珠单抗联合化疗的中位总生存期（OS）延长至15个月，显著优于安慰剂联合化疗组的12.9个月，降低了约20%的死亡风险；两组的3年OS率分别为20.7%和13.4%。在中国全人群中，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS进一步延长至15.7个月；在PD-L1阳性且未合并腹膜转移的患者中，中位OS更是延长至23.2个月，体现了显著的生存获益1。此外，替雷利珠单抗联合化疗组的安全性表现良好，未发现新的安全性信号。2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）公布的事后分析表明，无论患者是否伴有腹膜或肝脏转移，替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗，均能为胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者带来OS的获益2。

此外，其他的免疫检查点抑制剂及其相关研究也带来了惊喜。包括信迪利单抗相关的ORIENT-16研究、纳武利尤单抗相关的CheckMate-649研究、帕博利珠单抗相关的KEYNOTE-859研究、卡度尼利单抗相关的COMPASSION-15研究等等，均证实免疫检查点抑制剂联合化疗能为晚期胃癌患者的一线治疗带来长期生存获益，并已被我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期胃癌的一线治疗。

总体而言，晚期胃癌的一线免疫治疗已经取得了令人瞩目的成就，并获得了包括NCCN指南、ESMO指南和我国CSCO指南在内多个权威指南的一致推荐。部分治疗方案已进入国家医保目录，这无疑为患者带来了更优的生存获益，也为更多患者和家庭带来了希望。

医脉通：化疗是局晚期GC/GEJC的围手术期标准方案，但预后仍不理想，如何将免疫治疗前移至局晚期围手术期治疗成为近年来研究热点。请您解读相关研究结果，并谈谈这些研究给临床带来的启示？

闵江教授

重庆医科大学附属第一医院

免疫治疗联合化疗已成为晚期GC/GEJC的一线标准治疗方案，能显著提升患者生存获益。但在局部进展期GC/GEJC的围手术期治疗中，免疫治疗的探索仍处于初步阶段，是当下研究热点。

多项研究正致力于探索免疫治疗联合化疗在围手术期的应用。KEYNOTE-585研究3提示，在主要队列中，相比对照组，帕博利珠单抗联合化疗可显著提高患者pCR率（12.9% vs 2.0%，P＜0.00001），但联合治疗并未带来显著的无事件生存（EFS）率改善。同样，ATTRACTION-5研究4结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的pCR率提升并未转化为生存获益（两组3年无复发生存率分别为68.4%和65.3%），但亚组分析显示，PD-L1高表达患者有从联合治疗获益的趋势（HR＝0.33，95%CI 0.14-0.75）。此外，MATTERHORN研究既往结果显示5，度伐利尤单抗+FLOT方案围术期治疗可显著提升pCR率（19% vs 7%，p<0.00001）。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上披露结果显示6，试验组不仅达到主要终点EFS（NR vs 32.8个月，HR=0.71），次要终点OS同样呈现出获益趋势，引起了广泛关注。

国产药物在该领域的表现同样令人瞩目。WuhanUHGI001研究是一项探索替雷利珠单抗联合SOX方案作为新辅助方案应用于进展期GC/GEJC的II期研究7。研究结果显示，其疾病控制率（DCR）为90.6%，主要病理缓解（MPR）率为53.1%，pCR率为25%。研究表明，PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合SOX作为新辅助方案用于进展期GC/GEJC具有良好的应用潜力，并且不增加治疗相关不良事件。另外，TAOS-3B研究是一项评估替雷利珠单抗+SOX方案+阿帕替尼用于Borrmann Ⅳ型、大体积Borrmann Ⅲ型及Bulky N+局部进展期胃癌围手术期治疗疗效和安全性的II期研究8。结果显示，ORR为92%，DCR为100%，R0切除率为100%。pCR率和MPR率分别为24%和36%。替雷利珠单抗+SOX方案+阿帕替尼方案在上述人群中展现出临床获益，且具有可接受的安全性。NEOSUMMIT-03研究是一项评估替雷利珠单抗联合SOX化疗方案在局部晚期食管胃结合部腺癌患者围手术期治疗中的疗效和安全性的II期研究9。研究结果显示，R0切除率为96.9%，MPR率达到50.0%，pCR率为28.1%。18个月的OS率和EFS率分别达到84.4%和74.4%。这一结果支持替雷利珠单抗联合SOX化疗在局部晚期食管胃结合部腺癌围手术期治疗中的应用前景。此外，一项多中心II期随机对照临床试验（NEOSUMMIT-03B研究）正在积极推进中，有望进一步验证该治疗方案的疗效和安全性。

总之，尽管免疫治疗在局部进展期胃癌围手术期的应用仍面临诸多挑战，但部分研究结果已显示出患者在免疫联合化疗模式下可能获得生存获益的重要趋势，为未来的研究提供了重要参考。

医脉通：随着研究的不断深入，您认为胃癌围手术期治疗模式将产生怎样的变化？如何为局晚期胃癌患者带来更多生存获益？

闵江教授

重庆医科大学附属第一医院

传统的胃癌围术期治疗以手术和化疗为主，但近年来，免疫治疗、靶向治疗等新兴治疗手段的加入，胃癌围术期治疗模式正朝着多样化和精准化的方向发展。通过整合化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种手段，持续探索和优化围手术期治疗策略，以期提高局晚期胃癌患者的生存率和生命质量。

此外，胃癌围术期治疗管理十分复杂，需要多学科团队的紧密协作。医生需要密切监测患者的治疗反应和不良事件，并根据患者的具体情况及时调整治疗方案。胃癌是一种异质性较强的瘤种，精准筛选免疫治疗获益人群显得尤为重要。未来需要进一步探索与免疫治疗相关的生物标志物，如HER2表达水平、PD-L1表达水平、Claudin18.2表达状态、错配修复状态等，以便更准确地筛选出能够从中获益的患者人群。此外，还需优化围术期治疗的周期数、停药后到手术的时间间隔，把握最佳的手术时机。同时，免疫治疗的引入对传统淋巴结清扫范围及手术切除范围提出了新挑战，未来可能会更加注重精准淋巴结清扫及功能保留的胃切除术。

总之，未来的研究将继续探索如何优化围术期治疗方案，明确最佳的联合策略和治疗时机，解决现有挑战，为局晚期胃癌患者提供更好的治疗选择，为患者带来更多生存获益。

参考文献：

1. Qiu M, Oh D, Kato K, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial BMJ 2024; 385 :e078876 doi:10.1136/bmj-2023-078876.

2. Qiu MZ, Luo HY, Xu RH. Tislelizumab (TIS) + chemotherapy (chemo) vs placebo (PBO) + chemo as first-line (1L) treatment in gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC) patients with/without peritoneal or liver metastases: a post hoc analysis of RATIONALE-305 study. 2025 ASCO GI Poster 414.

3. Shitara K, Rha SY, Wyrwicz LS, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2024;25(2):212-224.

4. Masanori Terashima et al. ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III (pStage III) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. JCO 41, 4000-4000(2023). DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4000

5. Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, et al. Pathological complete response (pCR) to 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) with or without durvalumab (D) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): subgroup analysis by region from the phase 3, randomized, double-blind MATTERHORN study[J]. J Clin Oncol, 2024, 42 Suppl 3: LBA246. DOI:10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.LBA246.

6. Yelena Janjigian, Salah-Eddin Al-Batran, Zev Wainberg, et al. Event-free survival (EFS) in MATTERHORN: A randomized, phase 3 study of durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel chemotherapy (FLOT) in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC). 2025 ASCO, LBA5.

7. Yin Y, Lin Y, Yang M, et al. Neoadjuvant tislelizumab and tegafur/gimeracil/octeracil (S-1) plus oxaliplatin in patients with locally advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: Early results of a phase 2, single-arm trial. Front Oncol. 2022 Aug 30;12:959295. doi: 10.3389/fonc.2022.959295. PMID: 36158692; PMCID: PMC9491115.

8. Luchuan Chen, et al. 85P - Tislelizumab combined with apatinib and oxaliplatin plus S1 as neoadjuvant therapy for Borrmann IV, large Borrmann III type and Bulky N positive advanced gastric cancer: a single-arm multicenter trial (TAOS-3B-Trial). Presented at: ESMO Immuno-Oncology Congress 2022. Dec 7-9, 2022.

9. Nie RC, Yuan SQ, Ding Y, et al. Perioperative tislelizumab plus chemotherapy for locally advanced gastroesophageal junction adenocarcinoma (NEOSUMMIT-03): a prospective, nonrandomized, open-label, phase 2 trial. Signal Transduct Target Ther. 2025 Feb 5;10(1):60. doi: 10.1038/s41392-025-02160-8. PMID: 39910052; PMCID: PMC11799164.

编辑：Aurora

审校：Babel

排版：Sophia

执行：Faline

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