Cell Rep Med | 光控PANoptosis+代谢调控：仿生纳米疫苗打破实体瘤免疫壁垒

在实体瘤治疗中，树突状细胞（ DC ）疫苗因其能激活特异性 T 细胞而备受关注。然而，传统 DC 疫苗的疗效受限：肿瘤特异抗原匮乏、抗原易降解，以及基质和免疫抑制性的肿瘤微环境（ TME ）阻碍免疫细胞浸润，使其难以在临床中取得突破。尤其是在胰腺癌、乳腺癌等典型的纤维化肿瘤中，致密的胶原沉积和 癌症 相关成纤维细胞（ CAFs ）形成了坚固的“免疫壁垒”，让免疫疗法屡屡受挫。

近日， 上海大学陈雨教授、同济大学附属第十人民医院丁利研究员与复旦大学附属肿瘤医院黄莉莉教授 团队联合，在Cell子刊Cell Reports Medicine在线发表题为Biomimeticnanoimmunotherapyboosts spatiotemporal PANoptosis and reshapes desmoplastic tumor microenvironment的最新研究成果 。研究团队构建了一种多功能仿生纳米疫苗（ UMMF ），由DC/肿瘤细胞融合膜包裹的上转换金属有机框架（ UCNP@MOF ）组成，内部负载MTH1抑制剂，并联合四氢生物蝶呤（ BH4 ）。这一平台在近红外光（ NIR ）照射下能够精确触发ROS生成，诱导免疫原性PANoptosis（整合凋亡、焦亡和坏死性凋亡的炎性细胞死亡模式），释放抗原并促进DC成熟，同时通过耗竭胶原与CAFs重塑TME，显著增强T细胞浸润和功能。

机制研究显示， UMMF 触发的 PANoptosis 不仅直接清除肿瘤细胞，还 伴随 ATP 、 HMGB1 、 CRT 等典型 DAMPs 的释放，进一步放大树突状细胞的抗原递呈能力 。更重要的是， BH4 能逆转 IDO 介导的色氨酸 - 犬尿氨酸通路引起的免疫耐受，恢复 T 细胞增殖与杀伤功能。这样， UMMF 实现了“ 肿瘤 杀伤 + 免疫 激活 + 间质 重塑”的三重功效：在肿瘤原位诱导免疫原性死亡，在淋巴结直接激活初始 T 细胞，同时瓦解基质屏障，为效应性 T 细胞开辟通路。

在乳腺癌和黑色素瘤等多个动物模型中， UMMF 结合 NIR 显著抑制原发瘤生长，并诱导强烈的 CD8 ⁺ T 细胞、 NK 细胞和 DC 浸润。然而，由于免疫耐受逐渐建 立，单一 UMMF 疗效仍有限。研究团队进一步发现， UMMF 与 BH4 联用后可完全逆转这一局限：不仅原发瘤迅速消退，还有效阻止了复发与肺转移，甚至在二次攻击实验中实现了对新生肿瘤的持久免疫保护。更令人鼓舞的是，该组合在动物实验中表现出良好的安全性，无明显肝肾毒性或系统副作用 。

综上，本研究揭示了一种创新性的“仿生纳米疫苗 + 光控 PANoptosis+ 代谢调控”策略，能够在时空维度上重塑实体瘤的免疫抑制性基质，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，为后续免疫治疗奠定坚实基础。该工作提示我们，结合免疫原性细胞死亡、基质重编程与免疫代谢干预，有望成为突破实体瘤免疫治疗困境的重要方向。

本研究由 上海大学 黄慧 研究员 、 东南大学附属中大医院 肖泽彬 教授 、 上海大学冯炜教授 等为 论文 共同第一作者， 上海大学 陈 雨教授、同济大学附属第十人民医院丁利研究员 、 复旦大学附属肿瘤医院 黄莉莉 教授 为 论文 共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125003854

制版人：十一

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