药物临床试验机构百问百答-94（安控新能）

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临床试验适应性设计--II/III期无缝连接试验

01.适应性设计发展历程

在2002年，EMA发布有关可变设计（flexible design）与分析的考虑要点，2006年就适应性设计（adaptive design）方法在确证性临床试验的应用进行了讨论；2010和2016年美国FDA先后发布了适应性设计在药物和器械临床试验的指南。适应性设计逐渐成为临床试验的热点问题。不少跨国公司也积极与国家药品监督管理局药审中心（CDE）进行探讨。经过十多年发展，中国生物医药进入了创新时代，新试验方法和技术指南也纷纷出现。2020年5月15日我国CDE发布了《药物临床试验适应性设计指导原则（征求意见稿）》，经过了半年多的征求意见，正式的指导原则于2021年1月29日出台。在该指导原则中，对适应性设计有明确的定义：按照预先设定的计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。

02.适应性设计之II/III期无缝连接试验

适应性设计的内涵越来越广泛，除了传统的成组序贯设计、样本量再估计、适用性随机化等方法以外，新的设计如无缝设计、伞型设计、篮子设计、平台设计等都属于适应性设计，目的在于为了使研究者能够灵活地识别任何信号和可能发生的趋势和模式。通过样本量再估计、优化随机分组比例、早期淘汰疗效低和/或安全性差的试验组、甚至调整受试者排除和纳入标准等方法来提高试验成功的概率。

传统药物研发遵循先进行II期试验，再进行III期试验的序贯方法。II期试验用于临床概念验证、剂量选择、人群选择甚至终点选择。在获得II期数据后会决定是否开始III期研究。III期试验需要时间来计划、启动和实施。无缝II/III期试验设计试图消除II期和III期试验之间的空白期。II/III期无缝连接试验整合为一个试验的两个阶段。第一阶段为探索性阶段（II期），目的是探索合适的剂量；第二个阶段为验证性阶段（III期），目的是验证该剂量的效果。无缝II/III期试验设计将第一阶段II期临床试验结束时的分析作为期中分析，据此设计直接实施第二阶段III期临床试验。无缝II/III期试验设计使得临床试验的周期缩短，能在保持一定把握度的前提下，用相对较小的样本量达到两期试验的目的。

国内无缝II/III期试验设计在新药研发领域中应用得到普遍关注，许多创新生物药企业热烈“拥抱”无缝II/III期试验设计，甚至认为这一设计方法是临床试验成功的一个“捷径”。但是同时引起注意的是，如果设计不当、考虑不周、组织实施不到位，采用无缝II/III期试验设计往往会增加样本量，延长研发时间，增加试验的难度和费用，得不偿失。

03.II/III期无缝连接试验统计学设计

采用操作无缝设计，将II期试验受试者排除在主要分析之外，也可以采用推断无缝设计，在主要分析中纳入II期试验受试者。前者不需要对I类错误的控制进行多重性调整，但对于后者，则可能需要根据适应性的性质和假设检验策略做出相应的调整。适应性设计的具体操作可参考国内与适应性设计有关的指导原则。

在决定采取无缝设计而不是序贯设计之前，应考虑两个重要因素。首先，从II期试验无缝过渡到III期试验时有足够的信息来支持合理决策。这通常取决于参与II 期数据分析的受试者人数以及II期试验采用的终点指标是否对决策有帮助。第二，操作层面上可以顺利实施。无缝设计要求能够迅速地对数据进行清理和分析，快速增加III期入组人数，并能够加快药物上市的进程。决定采用操作无缝设计或者推断无缝设计的关键考虑因素在于II期试验中适应性决策的复杂性。一般来说，和操作无缝设计不同，II期和III期试验结果之间的一致性对推断无缝设计来说更为重要。

虽然无缝II/III期设计在加速药物研发方面具有很好的前景，但在采取此策略之前，需要全面权衡不同方法的优缺点。在开始试验之前，需要解决试验操作方面和统计方面的问题，并与监管部门进行沟通。