上海
一项针对日本人群的大规模全基因组测序（WGS）研究近日在《细胞·基因组学》（Cell Genomics）发表，首次系统揭示了罕见遗传变异（RVs）和结构变异（SVs）在银屑病（俗称“牛皮癣”）发病中的关键作用，并锁定了一个全新的风险基因CERCAM。这项由东京大学、日本理化学研究所等机构联合开展的研究，为理解银屑病的复杂遗传机制提供了突破性视角。
背景：银屑病的遗传谜题与研究空白
银屑病是一种常见的慢性免疫介导性皮肤病，全球患病率约2%-4%，但亚洲人群（如日本）患病率仅为0.1%-0.3%。其发病与遗传高度相关，既往全基因组关联研究（GWAS）多聚焦欧洲人群的常见单核苷酸变异（SNVs），但这类变异仅能解释约30%的疾病遗传风险。近年来，科学家逐渐意识到，罕见变异（发生频率＜0.5%）和结构变异（如大段DNA插入、缺失或倒置，长度＞50bp）可能是未被充分挖掘的“遗传拼图”。
欧洲人群的研究无法完全代表亚洲人群的遗传背景。例如，欧洲人群中HLA-C∗06:02等位基因携带者占银屑病患者的近半数，但在日本人群中这一比例仅约5%。这意味着，亚洲人群的银屑病遗传驱动因素可能截然不同。
研究突破：5383例样本揭示罕见与结构变异的关键作用
研究团队收集了1415名日本银屑病患者（包括511例银屑病关节炎患者）和3968名健康对照的血液样本，进行了深度全基因组测序（平均覆盖度18.3×）。通过对数据的系统分析，研究取得三大核心发现：
1.结构变异（SVs）：一个3.3kb缺失扰乱皮肤特异性增强子
研究首次在全基因组范围内筛选出与银屑病显著相关的结构变异。其中，位于IFNLR1基因（编码Ⅲ型干扰素受体）附近的3.3kb缺失变异（chr1:24520347-24523674:DEL）尤为关键。该变异位于皮肤上皮细胞特异性的增强子区域（通过组蛋白修饰标记H3K4me1和H3K27ac验证），通过下调IFNLR1表达，可能削弱皮肤对病毒的炎症反应，从而降低银屑病风险。
值得注意的是，这一变异与欧洲人群GWAS中IFNLR1位点的领先SNP（rs59960858）高度连锁（r²=0.99），且通过长读长测序验证了其基因型准确性，排除了技术误差干扰。
2.罕见变异（RVs）：CERCAM成新风险基因
通过基因水平的罕见变异聚合分析（涵盖功能丧失型变异、错义变异等），研究识别出两个显著关联基因：IFIH1（p=9.8×10⁻⁶）和CERCAM（p=4.1×10⁻⁷）。其中，CERCAM（脑毛细血管内皮细胞黏附分子）此前未被报道与银屑病相关，其关联信号主要由日本人群特有的罕见变异驱动（如42%的变异未在欧美数据库gnomAD中记录）。
进一步功能验证显示，CERCAM在皮肤成纤维细胞中特异性高表达（通过单细胞RNA测序和空间转录组学确认）。在小鼠模型中，敲除CERCAM的小鼠经咪喹莫特（银屑病诱导剂）处理后，皮肤炎症显著加重：表皮增厚、促炎因子（IL-6、IL-17A、IL-23）表达升高，且真皮层T细胞浸润增加（尤其是产生IL-17的T细胞亚群）。这直接证实了CERCAM通过调控T细胞留存和活化参与银屑病发病。
3.罕见致病基因IL36RN与常见银屑病的关联
研究还发现，罕见孟德尔病基因IL36RN（编码IL-36受体拮抗剂，突变可导致泛发性脓疱型银屑病GPP）与常见银屑病存在关联。尽管研究排除了GPP患者，但IL36RN的罕见有害变异仍可能通过剂量效应影响普通银屑病的严重程度。这一发现提示，针对IL-36通路的疗法可能不仅适用于罕见重症银屑病，也可能惠及其他类型患者。
意义与展望：推动银屑病精准治疗
这项研究首次在日本人群中系统解析了罕见变异和结构变异的贡献，为银屑病的遗传图谱补上了重要一块。CERCAM的发现尤其令人兴奋——它不仅是一个新的风险基因，更提示皮肤成纤维细胞通过调控T细胞行为参与炎症，这为开发靶向成纤维细胞-免疫细胞互作的疗法提供了新靶点。
研究团队强调，尽管样本集中于日本人群，但其方法学（如WGS结合SV和RV分析）可推广至其他族群。未来，他们计划扩大样本量，探索CERCAM的具体分子机制，并评估其作为生物标志物的潜力。
从“常见变异”到“罕见与结构变异”，从“欧洲人群”到“亚洲人群”，这项研究深化了对银屑病遗传基础的理解，彰显了多样性人群研究对攻克复杂疾病的关键价值。随着基因组学技术的普及，为精准医疗开辟新路径。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00382-9
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