最新进展 | 抑郁样行为大鼠全脑脂质代谢失衡图谱绘制

近日，东南大学附属中大医院张志珺教授课题组与中国科学院深圳先进技术研究院科学仪器所（筹）罗茜研究员课题组在化学期刊Chinese Chemical Letters发表了题为“Whole brain lipid dyshomeostasis in depressive-like behavior young adult rats: mapping by mass spectrometry imaging-based spatial omics”的研究文章。

抑郁障碍是全生命周期发病的最常见的精神障碍，也是全球范围内导致精神残疾的主要原因之一。近年研究发现，抑郁障碍呈现低龄化趋势，儿童和青少年人群中的患病率约为总患病人数的14.3%，且临床表现复杂、干预手段有限且疗效不佳。因此，阐明成年早期抑郁障碍发病机制有助于早期诊断与干预。

研究提示，脂质代谢失衡可能是诸多抑郁障碍病因假说和发病机制的关键环节，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进、神经炎症、线粒体功能障碍和脂质过氧化等。有研究也证实了抗抑郁剂干预后临床症状的缓解与脂质代谢失衡的纠正相关，提示脂质代谢及其关键代谢物可能是抗抑郁作用的潜在靶点。然而，由于脑组织中各脑区及其连接间生物信息的空间分布异质性，常规测定方法会忽略空间信息的解析。如何从空间水平对抑郁样行为大鼠全脑脂质代谢进行脑区精准定位和分析，对于深入理解脂质代谢调控抑郁发生发展的机制至关重要。

图1 质谱空间组学用于抑郁模式大鼠全脑脂质代谢分析

本研究首先建立了多重早期生活事件应激诱导的大鼠抑郁样行为模型，继而采用基质辅助激光解吸电离-质谱成像技术（MALDI-MSI）结合组织形态学分析，在空间水平进行了全脑切片的脂质定位分析，并依次完成了全脑水平的空间代谢谱分割和干扰程度评估、脂质在多脑区的空间分布谱分析（图1，图2）。

图2 大鼠脑切片定位与质谱空间组学方法流程

首先，与对照组相比，质谱空间数据的图片分割发现，抑郁组大鼠全脑范围内存在脂质代谢紊乱；其中，对照组和抑郁组均存在2个主要的分割聚类；对两组脑切片的4个主要聚类以及总离子数进行分析发现，抑郁组脑切片代谢紊乱程度最高的是7号片（Bregma -3.6 mm）， 最低的8号片（Bregma -5.04 mm）。

接着，抑郁模型大鼠全脑脂质空间分布特征分析显示，多个情绪调节相关脑区存在显著的脂质代谢失衡。17种脂质在一个或多个脑区的空间分布模式上存在显著差异。其中，10种上调的脂质在组间（对照组和抑郁组）和组内（多个脑区）的表达差异尤为显著。尤其5号片（Bregma -0.6 mm）中PC（35:3）、7号片中PC（39:6）的空间表达水平分别在视前区或杏仁核显著上调。8种脂质在多个情绪调节相关脑区（杏仁核、海马、内侧前额皮层和伏隔核等）呈现高表达，包括2号片（Bregma 2.52 mm）中的脂质SM（d39:1）、Cer （d48:1）、PG（34:2）和 PC（34:3）、7号片中的PS（36:5）、PE（38:2）和PG（36:3）以及8号片中的PG（36:4）。7种表达下调的脂质只在组间（对照和抑郁组）表现出显著差异，例如，1号片（Bregma 4.68 mm）中的PE （40:7p）在抑郁组的内侧前额皮层、岛叶皮层和眶额叶皮层中表达显著降低（图3）。

图3 对照组和抑郁组大鼠脑切片的脂质空间分布特征对比分析

该研究从空间水平初步揭示了早期应激事件诱导的成年早期抑郁样行为大鼠脑组织存在脂质代谢失衡，并初步推测脂质代谢的独特的空间分布特征可能是青少年抑郁易感性表型的基础，将为深入的抑郁障碍病理机制解析与靶向治疗提供线索。（编辑王倩 校对刘敏 编审程守勤）

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2025.111089。