JACS主编Carreira团队JACS：(−)-Novofumigatonin的首次不对称全合成

导读

近日，美国科学院院士、美国艺术与科学院院士、苏黎世联邦理工学院终身教授、JACS现任主编Erick M. Carreira团队首次报道了一种(−)-Novofumigatonin的对映选择性全合成，这是一种具有前所未有的7/6/5/6/5/5/5六环骨架的邻内酯（ortholactone）-杂萜类天然产物。在策略层面，该合成采用高度的汇聚式策略，核心在于复杂新戊基有机锂试剂与高位阻酮的偶联反应。由于邻内酯−缩醛结构并非位于分子外围，而是嵌入复杂的碳环骨架中，因此需要独特的构建方法。这一关键挑战可通过选择性生成羰基氧鎓离子（oxocarbenium ion）引发缩合串联反应得以解决。在高度官能团化的骨架中调控反应活性至关重要，最终实现了Novofumigatonin的全合成。文章链接DOI：10.1021/jacs.5c10466

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

2008年，Rank团队从生长在加拉帕戈斯群岛的Aspergillus novofumigatus真菌培养物中分离出Novofumigatonin（1）（Scheme 1）。Novofumigatonin是3,5-dimethylorsenillic acid（DMOA）-萜类次级代谢物中结构最为复杂且高度氧化的成员之一。通过一系列CRISPR-Cas9基因删除和分离实验，阐明了1的生物合成途径，最终鉴定出一条通向这种不寻常杂环结构的氧化生物合成途径。1中的7/6/5/6/5/5六环骨架及其独特的嵌入式邻内酯和内酯-缩醛笼状结构，引起了化学家们的研究兴趣。邻酯和邻内酯是天然产物中较为罕见的结构单元，除邻甲酸酯和邻乙酸酯外，在小分子化合物中尤为稀少。这类结构通常被认为稳定性较差，且易受酸性条件影响。在化合物1中，其他可能具有反应活性的基团还包括α,β-不饱和ε-内酯和醛基。近日，Erick M. Carreira团队首次报道了一种(−)-Novofumigatonin的对映选择性全合成，该合成策略的核心在于两个片段的高效偶联反应，即新戊基有机锂试剂对高度位阻酮的加成反应。该方法的另一显著特征在于，通过精心设计的反应步骤，可将高度官能团化的羟基-羰基-内酯-酸前体成功转化为目标分子中具有二氧杂双环[3.2.1]辛烷结构的邻内酯-缩醛四环核心骨架。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

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首先，作者进行了逆合成分析（Scheme 2）。通过拆解其邻内酯和内酯-缩醛结构得到羟基-羰基-酸-γ-内酯2。同时，1与2的合成转化仅涉及一当量水的差异：2 → 1 + H2O。然而，这种看似简单的分析掩盖了从羟基-羰基-酸-γ-内酯2出发，经由IV至V（Scheme 2, bottom）的多条反应路径和中间体的复杂性，最终构建二氧杂双环[3.2.1]辛烷结构，并引入邻内酯和内酯-缩醛官能团。该分子所包含的羟基、羰基、羧酸和内酯等多官能团体系，需要通过系列缩合反应实现转化，这要求合成路线必须精准调控众多活性中间体（Scheme 2, bottom）。要实现该天然产物的成功合成，关键在于把握邻内酯-缩醛结构引入的时机。后续反应步骤必须与这一系列不稳定的官能团保持兼容性。

在逆合成分析中，另一个关键策略是对化合物2进行C9/C11-键的断裂，从而得到砌块I和砌块II（Scheme 2）。这种方法具有显著优势，因为通过近似等量的两个片段的汇聚式偶联反应即可实现高效合成。同时，在缩合反应前保持II中羟基、羰基和羧基的稳定性是该合成面临的另一重大挑战。基于上述讨论，作者选择了烯烃衍生物III作为关键中间体，该结构可通过氧化反应可精准转化为目标官能团。因此，作者设想了一种以碘化物3作为新戊基有机金属物种的前体，进而与香芹酮衍生的酮类化合物进行偶联反应。

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砌块3的合成（Scheme 3A）。以2-氧代环戊羧酸乙酯（4）为底物，在H2/[(cymene)RuCl2]2/(R)-BINAP条件下进行对映选择性Noyori还原反应，可以96%的收率得到二级醇中间体5，ee为94%。中间体5在LiN(i-Pr)2/THF/MeI条件下进行Fráter−Seebach烷基化反应（收率为86%），并在POCl3/py条件下进行消除反应，生成烯烃中间体6，收率为66%。中间体6在CuI/t-BuO2H/NaHCO3条件下进行烯丙基氧化反应，生成烯酮中间体7，收率为68%。中间体7在CuI/MeLi条件下进行共轭加成，并用甲基丙烯醛捕获，可以48%的收率生成醛醇中间体。醛醇中间体在t-BuMe2SiOTf/2,6-二甲基吡啶条件下进行二级醇的硅基化反应，可以92%的收率得到中间体8。中间体8在KN(SiMe3)2/Comins’试剂条件下进行反应（收率为91%），并在[(dppf)PdCl2]/Et3SiH条件下进行还原反应，生成烯烃中间体9（收率为97%）。中间体9在LiAlH4/Et2O条件下进行还原反应（收率为90%），并在Ph3P/咪唑/I2条件下进行碘化反应，生成碘化中间体3（收率为86%）。

砌块10的合成（Scheme 3B）。以(R)-(−)-香芹酮与HCO2E为底物，在NaH/EtOH条件下进行缩合反应，随后与与丙烯腈在DBU条件下进行Michael加成反应，可以两步31%的总收率得到腈中间体11。中间体11在(CH2OH)2/HC(OMe)3/p-TsOH·H2O条件下进行醛基的保护，可以64%的收率得到烯酮中间体12。中间体12在Li(s-Bu)3BH/THF条件下进行还原以及非对映选择性质子化反应，生成差向异构体混合物，其可通过硅胶柱分离，以78%的收率得到单一异构体中间体10。

砌块16的合成（Scheme 3C）。砌块3与砌块10在t-BuLi/LaCl3·2LiCl条件下进行反应，可以71%的收率得到三级醇中间体13，作为单一非对映异构体。中间体13在O3/CH2Cl2−MeOH−py条件下进行臭氧分解，并在Me2S条件下进行还原反应，生成半缩醛中间体14，其在(n-Pr)4NRuO4/NMO条件下进行Ley−Griffith氧化反应，可以两步44%的总收率生成内酯-缩醛中间体15，作为单一非对映异构体。中间体15在(n-Pr)4NOH/PhI(OAc)2/RuCl3·xH2O条件下进行进一步的氧化反应，生成中间体16，其在HF·py条件下脱去TBS保护基，可以两步38%的收率得到半缩醛中间体17。然而，在尝试各种酸促进的缩合反应中，中间体17均未能生成目标内酯中间体18。

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作为一种替代Brønsted或Lewis酸引发的不受控活化模式的方法，作者探索了实现位点选择性和化学选择性活化的策略。通过分析各种潜在的阳离子中间体，作者重点关注了羰基氧鎓离子19（Scheme 4）。阳离子19与糖基化方法中生成的羰基氧鎓离子具有相似性，其规定了可活化的离去基团。在该体系中使用此类基团需满足三个条件：位点选择性引入、在后续合成步骤中保持稳定性，以及化学选择性活化。基于上述的讨论，作者选择了硫缩醛衍生物20，其活化模式为：20→19→21→22。

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基于上述的总结，作者对(−)-Novofumigatonin的全合成进行了后续的研究（Scheme 5）。中间体16在Ph2S2/Me3P/py条件下进行反应，生成中间体23。若从中间体15为底物，也可两步68%的总收率生成硫酯中间体23。通过对反应条件的大量尝试后发现，中间体23在KN(SiMe3)2/PhSH/THF条件下进行反应，可以44%的收率得到硫缩醛中间体24，dr为1.5:1。中间体24在LaCl3·2LiCl/THF/MeLi条件下进行反应，生成三级醇中间体，收率为88%。三级醇中间体在(n-Bu)4NF/EtOAc条件下进行二级醇的脱保护，生成中间体25，收率为86%。在优化条件下，中间体25在NBS/DTBMP条件下进行反应，生成关键的中间体26，收率为37%。中间体26在Ghaffar−Parkins催化下进行酰胺化反应，生成酰胺中间体27，收率为95%。中间体27在三氯异氰尿酸（TCCA）/LiOBz条件下进行反应，生成内酯中间体28，收率为61%。中间体28在(PhSeO)2O条件下进行去饱和反应，生成α,β-不饱和ε-内酯中间体29。然而，中间体29在HCO2H条件下反应，仅生成微量的目标化合物1，主要生成化合物30（收率为44%）。通过对反应条件的尝试后发现，中间体29在DDQ条件下进行反应，从而生成(−)-Novofumigatonin（1），收率为50%。化合物1的分析数据（1H NMR、13C NMR、HRMS、IR、[α]D）与分离物质的报告数据一致。

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总结

Erick M. Carreira团队首次报道了一种(−)-Novofumigatonin的对映选择性全合成。通过强效阴离子片段偶联反应以及一系列氧化转化，从而高效构建了天然产物1中的高度氧化骨架。通过一系列与新型硫介导的邻位内酯形成的串联反应，最终实现了该天然产物独特复杂杂环笼状结构的构建。同时，作者报道了一类氧化型DMOA-半萜类化合物的合成策略，并以迄今分离得到的高度氧化成员之一为例加以说明。这项研究为合成其他含有嵌入式邻内酯的复杂天然产物提供了切入点。

文献详情：

Enantioselective Total Synthesis of (−)-Novofumigatonin

Vincent A. P. Ruf, Lukas J. Sprenger, Kirill Volynskiy, Vanessa M. Kandler, Nima Nasiri, Erick M. Carreira*

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c10466

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