把药品价格“打下来”，这位想当数学家的有机化学家，改写了化学教科书

花甲之年的马大为，只要不出差，每天都要花上10-12个小时扑在办公室看资料，期望找到催化效率更高的第三代配体。有时出差，晚上10点多回到上海，他也要特地到办公室去一趟，看看文献处理工作，心里才觉得踏实。

四十余载科研路，他克难前行，将一个个“问题”变成了“课题”。

今天举行的上海市科技奖励大会上，中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员马大为，被授予“上海市科技功臣奖”。

“我们要鼓励大家去探索无人区。现在很多科研人员就做一些相对比较简单、容易做出来的东西，但现在国家已经到了一定要做原创、探索无人区的时候了。”马大为告诉新民晚报记者。

中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员马大为

小县城走出了化学家

1963年9月，马大为出生在河南省南阳市社旗县的一个普通的教师之家。学生时期的马大为，看到哥德巴赫猜想的报道后对数学充满兴趣，将数学家陈景润和张广厚视作偶像。

可是他热爱的数学，并没有在人生最重要的考试中眷顾他。失误造成的丢分，让报考山东大学数学系的他，不得已去化学系报到。

“当时我对化学没兴趣。”马大为没有放弃自己的数学梦想，可当时没有转专业的条件，只好“硬着头皮学下去”。可学着学着，居里夫人从沥青提取镭的故事，让他觉得化学也并非那么不能接受。

后来，他成为山东大学第一个考上中国科学院上海有机化学研究所的学生，他在这里完成了5年硕博连读，“金属有机化学知识已经基本到了顶峰。”他决定出国换一个研究方向：天然产物合成和药物化学。

1996年，马大为刚回到有机所工作

1994年，马大为结束在美国匹兹堡大学和梅奥诊所的博士后研究，大洋彼岸为了留下这位潜力股，开出了3万美元的年薪。他不为所动，还是选择回到国内。彼时，有机所面临科研人员青黄不接的问题，正需要马大为这样的生力军。

“上海有机所已经是当时比较接近国际水平的一个研究所了，但与国外的差距还是很大——国外的研究思路更前沿，实验条件更不用提了。”他感慨。

发现“每天都要用的反应”

35岁那年，有天分又勤奋的马大为，在研究抗肿瘤药物的过程中，偶然发现了一类氨基酸分子，可以提高乌尔曼反应的效率。

乌尔曼反应由德国科学家弗里茨·乌尔曼在1901年发现，它能将简单的卤代芳烃和其他亲核试剂偶联在一起，构成一个更加复杂的分子——这是化学和制药工业研发过程中常常使用的形成碳碳和碳杂键的重要方法。

然而，经典的乌尔曼反应需要大量铜的催化，温度要达到150-250摄氏度，这可能会破坏一些脆弱的分子骨架，大大限制了反应的应用范围。马大为发现的氨基酸分子能作为铜源催化剂的配体，提高乌尔曼反应的效率，大大降低反应所需要的温度和铜催化剂的用量，成为化学合成实验室“每天都要用的反应”。

2019年新当选中国科学院院士颁证仪式

“三位科学家在发明新催化剂和新反应方面的创造性贡献，为合成有机分子，特别是药物分子提供了新途径。”2018年11月，马大为与另两位科学家一起获得未来科学大奖-物质科学奖。一年后，他当选为中国科学院院士。

“第一代催化剂，别人不断在用，但是一直给你提新的问题，问你这个体系是不是能够解决他的问题。”马大为回忆，“当我认识到我解决不了别人问题的时候，我就在想，我能不能发展出更高效的催化剂。”

“改写化学教科书的”突破

上海有机所周边，医院林立，每天有大量的心血管患者来求医问药。不时，医生会开出培哚普利叔丁胺片的处方。细心的老病人会发现，药品的价格降下来了。这背后，一个重要原因是制药工艺的升级，也是马大为数十年研究的成果。

第一代催化剂问世后，他并没有停下脚步，而是组织四五届学生接续攻关。历经十年努力，终于发现了催化效率更高的草酰二胺分子——第二代配体实现了极具挑战性的惰性芳基氯代物的偶联，可以催化更广谱的反应。

2019年，马大为（中）在实验室与学生讨论课题进展

实验室里的突破，不仅成为学术成果得以发表，也在国内外实现了转化应用。降压药培哚普利叔丁胺片在生产中用的原料药就得益于这一反应。全球成吨级的培哚普利原料药，通过优化制药工艺，大大降低了化学成分的成本，让药物降价成为可能。

美国斯克利普斯研究所教授余金权盛赞，“马大为发展的这个反应，已经在工业上产生了上吨级的应用，具有广谱性，是要改写化学教科书的。”

如今，马大为仍在寻找效率更高的第三代配体的路上，他希望催化剂的“效率再提高一点点”“成本再降低一点点”，这样才有机会变成更加通用的工业催化剂。

让药价更亲民

事实上，催化偶联反应研究占据马大为的精力，也就三分之一。他更多的时间用于天然产物全合成和药物化学。

他发展了以分子内氧化偶联为代表的一系列合成策略，完成了六十余个复杂天然产物的合成；在药物化学方面，他研发了具有治疗神经退行性疾病作用的细胞坏死抑制剂、治疗肺癌的新型EGFR抑制剂，都已进入临床研究阶段。

2020年，曲贝替定中间体公斤级生产车间

曲贝替定是第一个现代海洋药物，被称为世界上最难制备的两个抗肿瘤药物之一。其研发技术长期垄断在少数原研药企业，价格居高不下。

基于数十年的化学合成经验积累，马大为团队为抗癌药找到了一种迄今为止最为简便的合成路线。“这一抗癌药之前全合成需要四十多个步骤，我们的新路线仅需要26个步骤，这意味着药物制备的成本将大大降低。”马大为兴奋地透露。

马大为说，自己的科研成就很多源自、受益于产业端的需求。他算了算，过去二十多年里，自己的研究经费约有一半来自企业，他一次次把“问题”变成“课题”，纵使“在科研中可能99%是失败的，这是科研工作者难熬的宿命”，但马大为总能甘之如饴，不断尝试。

原标题：《把药品价格“打下来”，这位想当数学家的有机化学家，改写了化学教科书》

栏目编辑：王蕾 图片来源：受访者供图

来源：作者：新民晚报 郜阳