Cancer Discovery | IMPACT蛋白：抑制癌细胞转移的关键因子

撰文| Qi

癌症转移是导致患者死亡的主要原因之一，尤其是在胰腺癌、结直肠癌等高度侵袭性肿瘤中，肝脏和肺部是最常见的转移部位。尽管科学家们在癌症治疗领域取得了显著进展，但如何有效阻止癌细胞扩散仍然是医学界的一大挑战。癌细胞在转移过程中会激活一系列信号通路 ， 克服包括免疫系统的攻击 和 代谢环境的剧烈变化 在内的多重挑战， 帮助它们在恶劣环境中存活并增殖。 自 然杀伤 （ NK ） 细胞在肝脏淋巴细胞群体中占比高达 50% ，尽管 已知 成熟的肿瘤微环境能够抑制其功能、改变分化方向并改变表型，但新 转移 的 癌细胞将 面临一个 “严阵以待” 的 NK 细胞群体【1, 2】。因此， 科学家们推测可能 存在一种 能增强转移癌细胞免疫 逃逸 能力的基因程序 ，以促进 其 后续生长。

近日，来自美国国立卫生研究院的Jonathan M. Hernandez团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Expression of IMPACT curtails metabolic plasticity and augments NK cell killing to abrogate metastatic growth的文章，他们通过体内cDNA筛选实验，发现GCN1蛋白在胰腺癌肝转移中起关键作用，即GCN1通过激活整合应激反应（ISR），促进癌细胞在营养匮乏环境下的存活，同时抑制免疫识别分子（如 MHC-I 和 NK 细胞激活配体）的表达，帮助癌细胞逃避免疫攻击，这些发现为开发新型抗癌药物提供了理论依据，并可能改变未来癌症治疗的策略。

为了寻找调控癌细胞转移的关键基因， 该 团队 对 两有不同肝转移能力的胰腺癌细胞（ 4964-HOP 和 4964-POP ） 进行 基因测序 分析， 发现 GCN1 在高度转移的癌细胞中表达水平较高，且与患者的不良预后相关 。 随后，他们将利用 shRNA 敲 低的 GCN1 细胞（ KRAS G12D /TP53 R172H ）注射到小鼠脾脏中，其 肝转移和肺转移能力显著下降。为评估 GCN1 是否可能在介导免疫逃逸 以及 代谢应激信号传导方面发挥作用， 他们 通过体外降低谷氨酰胺浓度来模拟细胞在体内所经历的急性营养变化 并进行转录组分析，发现 GCN1 通过激活 ATF4 信号通路，帮助癌细胞在低营养环境下存活。 ATF4 调控多种代谢相关基因，包括氨基酸转运蛋白 如 SLC7A5 、 SLC1A5 等 ， 有助于 癌细胞摄取外界营养 ， 以及 谷胱甘肽合成酶 如 GCLC 、 GSS 等 ， 可以帮助癌细胞 抵抗氧化应激，防止细胞死亡 ， 提示 GCN1-ATF4 轴是癌细胞在转移过程中存活的关键机制。

之前的研究表明 IMPACT 能通过与 GCN1 的 C 末端 RWD 结合域（ RWDBD ）结合来抑制酵母和神经细胞在氨基酸饥饿条件下依赖于 GCN1 的 GCN2 激活【3, 4】，但 IMPACT 在癌症以及对 GCN1 功能的调节中的作用尚未得到研究。 他们通过在体外细胞裂解液中在有无 IMPACT 的情况下过表达 GCN1 和 GCN 2 ，证明 IMPACT 蛋白能够结合 GCN1 并抑制其功能。 简而言之，在细胞中过表达 IMPACT 会显著抑制 GCN2 和 eI F2α 的磷 酸化，在生理水平的谷氨酰胺条件下抑制 ATF4 的表达，并消除了在免疫功能正常的小鼠脾脏注射胰腺癌细胞后的肝脏 / 肺病变形成。此外，过表达 IMPACT 还能增强癌细胞表面的免疫识别分子（如 MHC-I 和 NKG2D 配体），肝脏中的 NK 细胞和 CD8+ T 细胞活性 也 显著增强 ， 使其更容易被免疫系统清除 。 这些结果与 GCN1 敲低癌细胞的实验结果类似，表明 IMPACT 是 GCN1 的天然抑制剂，能够同时抑制癌细胞的代谢适应性和免疫逃逸能力。

为了验证 IMPACT 在人类癌症中的作用， 该 团队 还 分析了临床数据 ， 发现 转移性肿瘤（如胰腺癌肝转移）的 IMPACT 表达水平显著低于原发肿瘤 ， 且 IMPACT 低表达的患者生存率更差。 因此， IMPACT 的缺失与癌症转移和不良预后密切相关，可能是未来治疗的生物标志物。

综上， 这项 工作 揭示了 IMPACT-GCN1 轴在癌症转移中的关键作用 ， 即 GCN1 帮助癌细胞适应代谢压力并逃避免疫系统 ， 而 IMPACT 能抑制 GCN1 ，使癌细胞更容易被 NK 细胞和 T 细胞杀伤 ， 未来可以 开发 IMPACT 模拟药物 ， 通过靶向 GCN1 ，抑制癌细胞的代谢适应性和免疫逃逸能力。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1055

制版人：十一

参考文献

1. Mikulak J, Bruni E, Oriolo F, Di Vito C, Mavilio D. Hepatic Natural Killer Cells: OrganSpecific Sentinels of Liver Immune Homeostasis and Physiopathology.Front Immunol2019;10:946 doi 10.3389/fimmu.2019.00946.

2. Gonzalez- Gugel E, Saxena M, Bhardwaj N. Modulation of innate immunity in the tumor microenvironment.Cancer ImmunolImmunother2016;65(10):1261-8 doi 10.1007/s00262-016-1859-9.

3. Sattlegger E, Swanson MJ, Ashcraft EA, Jennings JL, Fekete RA, Link AJ, Hinnebusch AG. YIH1 is an actin -binding protein that inhibits protein kinase GCN2 and impairs general amino acid control when overexpressed.J Biol Chem2004;279(29):29952-62 doi 10.1074/jbc.M404009200.

4. Pereira CM, Sattlegger E, Jiang HY, Longo BM, Jaqueta CB, Hinnebusch AG, et al. IMPACT, a protein preferentially expressed in the mouse brain, binds GCN1 and inhibits GCN2 activation.J Biol Chem2005;280(31):28316-23 doi 10.1074/jbc.M408571200.

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